Thuốc xịt mũi Avamys 27.5 micrograms 120 sprays trị viêm mũi dị ứng, nghẹt mũi (Hộp 1 chai)

Chỉ sử dụng thuốc xịt mũi AVAMYS qua đường xịt vào trong mũi. Nên khuyên bệnh nhân sử dụng thuốc đều đặn để có được hiệu quả điều trị đầy đủ. Thuốc khởi phát tác dụng sớm khoảng 8 giờ sau khi dùng liều khởi đầu. Có thể cần dùng thuốc trong vài ngày để đạt được lợi ích tối đa. Cần giải thích cho bệnh nhân rằng hiệu quả điều trị của thuốc không xuất hiện ngay (xem mục Các nghiên cứu lâm sàng).

Các nhóm đối tượng bệnh nhân

Để điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa và viêm mũi dị ứng quanh năm:

Người lớn và Thiếu niên (12 tuổi trở lên)

Liều khởi đầu được đề nghị là 2 nhát xịt (27,5 microgram/nhát xịt) vào mỗi bên mũi x 1 lần/ngày (tổng liều mỗi ngày là 110 microgram).

Một khi các triệu chứng đã được kiểm soát đầy đủ, việc giảm liều xuống còn 1 nhát xịt vào mỗi bên mũi x 1 lần/ngày (tổng liều mỗi ngày là 55 microgram) có thể có hiệu quả để điều trị duy trì.

Trẻ em (từ 2 đến 11 tuổi)

Liều khởi đầu được đề nghị là 1 nhát xịt (27,5 microgram/nhát xịt) vào mỗi bên mũi x 1 lần/ngày (tổng liều mỗi ngày là 55 microgram).

Có thể sử dụng 2 nhát xịt vào mỗi bên mũi x 1 lần/ngày (tổng liều hàng ngày là 110 microgram) khi bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với liều 1 nhát xịt vào mỗi bên mũi x 1 lần/ngày (tổng liều mỗi ngày là 55 microgram).

Một khi các triệu chứng đã được kiểm soát đầy đủ, nên giảm liều xuống 1 nhát xịt vào mỗi bên mũi x 1 lần/ngày (tổng liều mỗi ngày là 55 microgram).

Trẻ em (dưới 2 tuổi)

Không có dữ liệu để khuyến cáo sử dụng thuốc xịt mũi AVAMYS trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa hoặc viêm mũi dị ứng quanh năm ở trẻ em dưới 2 tuổi.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều dùng (xem mục Dược động học).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều dùng (xem mục Dược động học).

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan (xem mục Cảnh báo và Thận trọng và mục Dược động học).

- Quá liều

Triệu chứng và dấu hiệu

Trong một nghiên cứu về sinh khả dụng, người ta không quan sát thấy tác dụng không mong muốn toàn thân khi dùng liều cao đến gấp 24 lần so với liều hàng ngày dành cho người lớn được khuyến cáo qua đường xịt mũi trong hơn 3 ngày (xem mục Dược động học).

Điều trị

Quá liều cấp tính có thể không cần điều trị gì ngoài việc quan sát theo dõi.

Chống chỉ định sử dụng thuốc xịt mũi AVAMYS cho những bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng rộng lớn được sử dụng để xác định tần suất của các tác dụng không mong muốn. Quy ước dưới đây được sử dụng trong việc phân loại tần suất: rất phổ biến (≥ 1/10); phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10); không phổ biến (≥ 1/1000 đến < 1/100); hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1000); rất hiếm (< 1/10.000).

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Rất phổ biến: chảy máu cam.

Ở người lớn và thiếu niên, tỷ lệ bị chảy máu cam khi sử dụng thuốc trong thời gian dài (nhiều hơn 6 tuần) cao hơn so với khi sử dụng thuốc trong thời gian ngắn (không quá 6 tuần). Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhi với thời gian lên tới 12 tuần thì tỷ lệ bị chảy máu cam là tương tự giữa nhóm điều trị bằng thuốc xịt mũi AVAMYS so với nhóm dùng giả dược.

Phổ biến: loét mũi

Trẻ em

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Không biết: chậm tăng trưởng

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 1 năm đánh giá sự tăng trưởng ở trẻ em trước tuổi dậy thì dùng 110 microgram Fluticasone furoate 1 lần/ngày, đã quan sát thấy sự khác biệt điều trị trung bình -0,27cm mỗi năm về tốc độ tăng trưởng so với giả dược (xem Các nghiên cứu lâm sàng).

Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

Rối loạn hệ miễn dịch

Hiếm: các phản ứng quá mẫn bao gồm phản vệ, phù mạch, phát ban và mề đay.

Rối loạn hệ thần kinh

Phổ biến: đau đầu.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Không phổ biến: đau mũi, khó chịu ở mũi (bao gồm cảm giác rát bỏng mũi, kích ứng mũi và đau nhức mũi), khô mũi.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

- Thận trọng khi sử dụng

Dựa trên các dữ liệu về một glucocorticoid khác được chuyển hóa bởi CYP3A4, thuốc được khuyến cáo không sử dụng kết hợp với Ritonavir do có nguy cơ tăng nồng độ Fluticasone furoate toàn thân (xem mục Tương tác và Dược động học).

Đã có báo cáo về tác dụng toàn thân khi dùng corticosteroid xịt qua đường mũi, đặc biệt khi dùng liều cao trong thời gian dài. Các tác dụng này ít xảy ra hơn nhiều so với khi dùng corticosteroid đường uống và có thể khác nhau ở các đối tượng bệnh nhân và khác nhau giữa các chế phẩm corticosteroid. Đã quan sát thấy sự giảm tốc độ tăng trưởng ở trẻ em điều trị bằng Fluticasone furoate 110 microgram/ngày trong 1 năm (xem Tác dụng không mong muốn và Các nghiên cứu lâm sàng). Do đó, nên duy trì liều thấp nhất đủ để kiểm soát triệu chứng cho trẻ em (xem Liều lượng và Cách dùng). Cũng như các corticosteroid dùng qua đường mũi khác, bác sỹ nên cảnh báo bệnh nhân về khả năng xảy ra tác dụng của steroid toàn thân bao gồm cả những thay đổi về mắt (xem Các nghiên cứu lâm sàng).

- Thai kỳ và cho con bú

Không có sẵn số liệu đầy đủ về việc sử dụng thuốc xịt mũi AVAMYS trong thai kỳ và cho con bú ở người. Chỉ nên sử dụng thuốc xịt mũi AVAMYS trong thai kỳ khi mà lợi ích điều trị cho người mẹ vượt trội các nguy cơ tiềm tàng có thể gặp đối với thai nhi.

Khả năng sinh sản

Không có số liệu trên người (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng, Độc tính trên khả năng sinh sản).

Thai kỳ

Sau khi dùng thuốc xịt mũi AVAMYS ở liều được khuyến cáo tối đa cho người qua đường xịt vào trong mũi (110 microgram mỗi ngày), các nồng độ của Fluticasone furoate trong huyết tương không thể định lượng được một cách điển hình và do vậy nguy cơ gây độc trên khả năng sinh sản được dự đoán là rất thấp (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng, Độc tính trên khả năng sinh sản).

Cho con bú

Việc bài tiết của Fluticasone furoate vào sữa mẹ chưa được khảo sát.

- Tương tác thuốc

Fluticasone furoate được thải trừ nhanh bởi chuyển hóa bước đầu khá nhiều qua trung gian cytochrome P450 3A4. Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc giữa Fluticasone furoate dạng xịt mũi với chất ức chế mạnh CYP3A4 là Ketoconazole, số lượng bệnh nhân với nồng độ Fluticasone furoate có thể đo được trong huyết tương ở nhóm dùng Ketoconazole (6 trên 20 bệnh nhân) cao hơn so với nhóm dùng giả dược (1 trên 20 bệnh nhân). Sự tăng nhẹ nồng độ thuốc này không dẫn đến khác biệt có ý nghĩa thống kê về các mức cortisol huyết thanh trong 24 giờ giữa hai nhóm.

Các dữ liệu về việc ức chế enzyme và cảm ứng enzyme gợi ý rằng không có cơ sở lý thuyết để tiên đoán tương tác chuyển hóa giữa Fluticasone furoate và sự chuyển hóa của các hợp chất khác qua trung gian cytochrome P450 ở những liều xịt mũi trên lâm sàng. Do vậy, người ta không tiến hành nghiên cứu lâm sàng để khảo sát sự tương tác thuốc giữa Fluticasone furoate với các thuốc khác (xem mục Cảnh báo và Thận trọng và mục Dược động học).

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Fluticasone furoate là một corticosteroid tổng hợp được trifluor hóa (trifluorinated) có ái lực rất cao với thụ thể glucocorticoid và có tác dụng chống viêm mạnh.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Fluticasone furoate được chuyển hóa bước đầu khá nhiều và được hấp thu không hoàn toàn ở gan và ruột dẫn đến nồng độ toàn thân không đáng kể. Khi dùng liều 110 microgram một lần mỗi ngày qua đường xịt mũi, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được dưới mức có thể định lượng được (dưới 10picogram/ml). Sinh khả dụng tuyệt đối của Fluticasone furoate khi dùng 880 microgram ba lần trong ngày (tổng liều hàng ngày là 2640microgram) là 0,50%.

Phân bố

Độ gắn kết với protein huyết tương của Fluticasone furoate lớn hơn 99%. Fluticasone furoate được phân bố rộng rãi với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là 608L.

Chuyển hóa

Fluticasone furoate được thải trừ nhanh (độ thanh thải huyết tương toàn phần là 58,7L/giờ) khỏi vòng tuần hoàn toàn thân chủ yếu do chuyển hóa qua gan thành chất chuyển hóa không có hoạt tính 17 beta-carboxylic (GW694301X) bởi cytochrome P450 enzyme CYP3A4. Đường chuyển hóa chính là thủy phân nhóm chức năng S-fluoromethylcarbothioate để tạo thành chất chuyển hóa 17 beta-carboxylic acid. Các nghiên cứu invivo không cho thấy bằng chứng về việc phân tách một phần phân tử của furoate để tạo thành Fluticasone.

Thải trừ

Sự thải trừ chủ yếu qua phân sau khi dùng thuốc theo đường uống và đường tĩnh mạch cho thấy Fluticasone furoate và các chất chuyển hóa của nó bài tiết qua mật. Sau khi dùng thuốc qua đường tĩnh mạch, thời gian bán thải trung bình của thuốc là 15,1 giờ. Khoảng 1% liều thuốc dùng qua đường uống và 2% liều thuốc dùng qua đường tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Các dữ liệu về dược động học được cung cấp chỉ dựa vào một số ít bệnh nhân là người cao tuổi (n=23/872; 2,6%). Không có bằng chứng cho thấy tỉ lệ các đối tượng có nồng độ Fluticasone furoate có thể định lượng được ở nhóm người cao tuổi cao hơn so với nhóm đối tượng trẻ hơn.

Trẻ em

Fluticasone furoate là một chất điển hình không thể định lượng được (dưới 10picogram/ml) sau khi xịt mũi ở liều 110 microgram một lần mỗi ngày. Các mức có thể định lượng được đã được quan sát thấy ở dưới 16% số bệnh nhi sau khi dùng thuốc xịt mũi ở liều 110 microgram một lần mỗi ngày và chỉ dưới 7% số bệnh nhi sau khi dùng liều 55 microgram một lần mỗi ngày. Không có bằng chứng cho thấy mức Fluticasone furoate có thể định lượng được với tỉ lệ cao hơn ở trẻ nhỏ hơn (dưới 6 tuổi).

Suy thận

Không phát hiện được Fluticasone furoate trong nước tiểu của những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng thuốc qua đường xịt mũi. Dưới 1% thành phần hoạt chất được bài tiết qua nước tiểu, do vậy suy thận không được coi là yếu tố có ảnh hưởng đến dược động học của Fluticasone furoate.

Suy gan

Không có dữ liệu về việc sử dụng Fluticasone furoate dạng xịt mũi ở những bệnh nhân suy gan. Dữ liệu có sẵn dưới đây của Fluticasone furoate (dạng Fluticasone furoate hoặc Fluticasone furoate/vilanterol) dùng đường hít qua miệng ở những bệnh nhân suy gan cũng có thể áp dụng cho dạng thuốc xịt mũi. Trong một nghiên cứu khi dùng liều đơn 400 microgram Fluticasone furoate hít qua miệng ở những bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa (Child-Pugh B) dẫn đến tăng Cmax (42%) và diện tích dưới đường cong AUC(0-∞) (172%) so với nhóm đối tượng khỏe mạnh, ở các bệnh nhân suy gan mức độ vừa hoặc nặng (Child Pugh B hoặc C, sau khi dùng liều lặp lại Fluticasone furoate/vilanterol đường hít qua miệng trong 7 ngày, có sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân với Fluticasone furoate (trung bình gấp hai lần được đo bằng diện tích dưới đường cong AUC (0-24)) so với người khỏe mạnh. Sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân với Fluticasone furcote ở các bệnh nhân suy gan mức độ vừa (Fluticasone furoate/vilanterol 200/25 microgram) có liên quan đến sự giảm trung bình 34% nồng độ cortisol huyết thanh so với người khỏe mạnh. Không có tác dụng trên nồng độ cortisol huyết thanh ở những bệnh nhân suy gan nặng (Fluticasone furoate/vilanterol 100/12,5 microgram). Từ kết quả này, sự phơi nhiễm trung bình được dự đoán khi dùng 110 microgram Fluticasone furoate qua đường xịt mũi ở những bệnh nhân này không được cho là dẫn đến sự ức chế của cortisol.

Đặc điểm dươc động học khác

Fluticasone furoate là một chất điển hình không thể định lượng được (dưới 10picogram/ml) sau khi dùng qua đường xịt mũi ở liều 110 microgram một lần mỗi ngày. Các mức độ có thể định lượng được chỉ được quan sát thấy ở dưới 31% số bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên và dưới 16% số bệnh nhi sau khi dùng thuốc xịt mũi một lần mỗi ngày. Không có bằng chứng cho thấy giới tính, tuổi tác (kể cả bệnh nhi), hoặc chủng tộc có liên quan đến nồng độ thuốc có thể định lượng được hay không thể định lượng được trong các nhóm nghiên cứu trên.

- Đặc điểm

Thuốc xịt mũi AVAMYS là hỗn dịch màu trắng, đồng nhất đựng trong chai thủy tinh màu hổ phách, được gắn với một bơm xịt định liều (50 microlit). Chai thuốc bên trong này được gắn chặt trong một dụng cụ bằng nhựa phần lớn là màu trắng ngà với cần đẩy bên cạnh có màu xanh dương và nắp đóng có nút chặn.

- Thông tin khác

CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Viêm mũi dị ứng theo mùa ở người lớn và thiếu niên

Dùng một lần mỗi ngày 110 microgram thuốc xịt mũi AVAMYS dẫn đến cải thiện đáng kể tổng điểm số triệu chứng mũi so với trước khi dùng thuốc phản ánh theo ngày - rTNSS (bệnh nhân cảm thấy thế nào so với 12 giờ trước đó) và ngay tức thì - iTNSS (bệnh nhân cảm thấy thế nào tại thời điểm đánh giá) [bao gồm chảy nước mũi, xung huyết mũi, hắt hơi và ngứa mũi] và tổng điểm số triệu chứng mắt phản ánh theo ngày và tức thì [rTOSS và iTOSS bao gồm ngứa/cảm giác rát bỏng mắt, chảy nước mắt và đỏ mắt] so với giả dược (xem bảng ở dưới). Sự cải thiện các triệu chứng ở mũi và mắt được duy trì hơn 24 giờ sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày.

Phân bố nhận thức của các bệnh nhân về đáp ứng chung đối với điều trị (sử dụng thang điểm 7 có phạm vi từ cải thiện đáng kể đến tình trạng xấu đi đáng kể) cho kết quả tốt hơn ở thuốc xịt mũi AVAMYS 110 microgram so với giả dược, với một sự khác biệt điều trị có ý nghĩa thống kê. Thuốc khởi phát tác dụng sớm chỉ 8 giờ sau khi dùng liều khởi đầu trong cả hai nghiên cứu. Trong 24 giờ đầu đã quan sát thấy cải thiện đáng kể các triệu chứng trong tất cả bốn nghiên cứu và các triệu chứng vẫn tiếp tục được cải thiện trong vài ngày sau. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (được đánh giá theo Bộ câu hỏi về chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bị Viêm mũi - kết mạc mắt - RQLQ), được cải thiện đáng kể so với ban đầu ở nhóm dùng thuốc xịt mũi AVAMYS so sánh với nhóm giả dược. (Sai biệt quan trọng tối thiểu trong tất cả các nghiên cứu = cải thiện ít nhất -0,5 so với giả dược; sai biệt về điều trị -0,690, p < 0,001, khoảng tin cậy 95% -0,84; -0,54).

Viêm mũi dị ứng quanh năm ở người lớn và thiếu niên

Dùng một lần mỗi ngày 110 microgram thuốc xịt mũi AVAMYS dẫn đến cải thiện đáng kể tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày - rTNSS (sai biệt trung bình LS = -0,706, p=0,005, khoảng tin cậy 95% -1,20; -0,21). Cải thiện các triệu chứng về mũi được duy trì hơn 24 giờ sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày. Phân bố về nhận thức của các bệnh nhân về đáp ứng chung đối với điều trị cũng được cải thiện đáng kể so với giả dược. Trong một nghiên cứu kéo dài 2 năm để đánh giá tính an toàn trên mắt của Fluticasone furoate (110 microgram xịt mũi một lần mỗi ngày), người lớn và thanh thiếu niên bị viêm mũi dị ứng quanh năm dùng Fluticasone furoate (n=367) hoặc giả dược (n=181). Kết quả chính [thời gian để tăng độ đục dưới bao sau (≥ 0,3 so với ban đầu trong Hệ thống Phân loại Độ đục Thủy tinh thể (Lens Opacities Classification System = LOCS), Phiên bản III (LOCS mức độ III)) và thời gian để tăng áp lực nội nhãn (IOP; ≥ 7 mmHg so với ban đầu)] không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm. Sự tăng độ đục dưới bao sau (> 0,3 so với ban đầu) thường gặp hơn ở những đối tượng điều trị bằng Fluticasone furoate 110 microgram [14 (4%)] so với giả dược [4 (2%)] và về bản chất là thoáng qua ở 10 đối tượng trong nhóm Fluticasone furoate và 2 đối tượng trong nhóm giả dược. Sự tăng áp lực nội nhãn (≥ 7mmHg so với ban đầu) thường gặp hơn ở nhóm điều trị bằng Fluticasone furoate 110 microgram: 7 (2%) đối với Fluticasone furoate 110 microgram một lần mỗi ngày và 1 ( < 1 %) đối với giả dược. Những biến cố này về bản chất là thoáng qua với 6 đối tượng trong nhóm Fluticasone furoate và 1 đối tượng nhóm giả dược, ở tuần 52 và 104,95% đối tượng ở cả hai nhóm điều trị có giá trị độ đục dưới bao sau trong khoảng ± 0,1 giá trị ban đầu với mỗi mắt và ở tuần 104, < 1 % số đối tượng ở cả hai nhóm điều trị có tăng độ đục dưới bao sau > 0,3 so với ban đầu. Ở tuần 52 và 104, phần lớn đối tượng (> 95%) có giá trị áp lực nội nhãn trong khoảng ± 5mmHg giá trị ban đầu. Sự tăng độ đục dưới bao sau hay áp lực nội nhãn không đi kèm với bất kỳ tác dụng không mong muốn đục thủy tinh thể hay tăng nhãn áp (glaucoma) nào.

Trẻ em

Việc định liều thuốc sử dụng trên bệnh nhi dựa vào việc đánh giá các dữ liệu về hiệu quả của thuốc trên bệnh nhi bị viêm mũi dị ứng. Trong một nghiên cứu về viêm mũi dị ứng theo mùa ở trẻ em, dùng 110 microgram thuốc xịt mũi AVAMYS trong hơn 2 tuần cho thấy đạt hiệu quả ở tiêu chí chính (tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) với sai biệt trung bình LS = -0,616, p = 0,025, khoảng tin cậy 95% -1,15; -0,08) và ở các tiêu chí phụ ở mũi, ngoại trừ điểm số phản ánh theo ngày riêng biệt cho triệu chứng chảy nước mũi. Không quan sát thấy khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm dùng thuốc xịt mũi AVAMYS liều 55 microgram và nhóm giả dược ở bất kỳ tiêu chí nào.

Trong một nghiên cứu về viêm mũi dị ứng quanh năm, thuốc xịt mũi AVAMYS liều 55 microgram đạt hiệu quả ở tiêu chí tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) hàng ngày (sai biệt trung bình LS = -0,754, p = 0,003, khoảng tin cậy 95% -1,24; -0,27). Mặc dù có một khuynh hướng nghiêng về cải thiện tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) ở liều 100 microgram, nhưng ở liều này không đạt được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (sai biệt trung bình LS = -0,452, p = 0,073, khoảng tin cậy 95% -1,24; -0,04). Phân tích hậu - thử nghiệm (Post-hoc analysis) các dữ liệu về hiệu quả thuốc từ 6 đến 12 tuần từ nghiên cứu này và một nghiên cứu về tính an toàn trên trục HPA (hạ đồi - tuyến yên - thượng thận) kéo dài 6 tuần, mỗi nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện về tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) khi dùng thuốc xịt mũi AVAMYS liều 110 microgram so với giả dược là có ý nghĩa thống kê.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song, đa trung tâm, đối chứng với giả dược kéo dài 1 năm về sự tăng trưởng trên lâm sàng đã đánh giá hiệu quả của Fluticasone furoate xịt mũi 110 microgram/ngày trên tốc độ tăng trưởng ở 474 trẻ em trước tuổi dậy thì (5 đến 7,5 tuổi với nữ và 5 đến 8,5 tuổi với nam) sử dụng thiết bị đo chiều cao. Tốc độ tăng trưởng trung bình trong giai đoạn điều trị 52 tuần thấp hơn ở bệnh nhân dùng Fluticasone furoate (5,19cm/năm) so với bệnh nhân dùng giả dược (5,46cm/năm). Sự khác biệt điều trị trung bình là -0,27cm/năm [95% Cl -0,48 đến -0,06].

Bảo quản dưới 30°C.

Không để trong tủ lạnh hoặc đông đá.

36 tháng kể từ ngày sản xuất.