Thuốc Exforge 5mg/80mg điều trị đái tháo đường tuýp 2 (hộp 2 vỉ x 14 viên)

Một viên nén bao phim Exforge chứa:

- 5mg amlodipine (dưới dạng amlodipine besylate) và 80mg valsartan, viên nén bao phim màu vàng đậm, hình tròn, cạnh xiên, có khắc chữ “NVR” trên một mặt và chữ “NV” trên mặt kia.

Tá dược:

Cellulose vi tinh thể, crospovidone, silic dạng keo khan, magnesi stearate, hypromellose, macrogol 4000, talc, titan dioxide (E171), oxide sắt màu vàng (E172).

Điều trị tăng huyết áp vô căn.

Liều dùng:

Bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi dùng đơn trị liệu thì có thể chuyển sang điều trị phối hợp bằng Exforge.

Liều lượng:

Liều Exforge được khuyến cáo là 1 viên/ngày.

Exforge 5mg/80mg có thể được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 5mg hoặc valsartan 80mg dùng đơn độc.

Exforge 10mg/160mg có thể được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 10mg hoặc valsartan 160mg dùng đơn độc.

Exforge có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Khuyến cáo chuẩn độ liều của các thành phần (tức là amlodipine và valsartan) trên từng bệnh nhân trước khi chuyển sang dạng phối hợp liều cố định. Tùy theo tình trạng lâm sàng phù hợp, thì có thế xem xét chuyển trực tiếp từ đơn trị liệu sang điều trị phối hợp với liều cố định này.

Để thuận tiện, những bệnh nhân đang dùng valsartan và amlodipine có thể chuyển từ dạng viên nén/viên nang riêng rẽ sang Exforge chứa cùng liều của các thành phần này.

Suy thận:

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng ở bệnh nhân suy thận nặng. Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình, cần theo dõi nồng độ kali và creatinin ở bệnh nhân suy thận trung bình.

Suy gan:

Chống chỉ định dùng Exforge ở bệnh nhân suy gan nặng (xem phần CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Cần thận trọng khi dùng Exforge cho bệnh nhân suy gan hoặc cócác rối loạn tắc nghẽn đường mật (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG), ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không có ứ mật, liều khuyến cáo tối đa là 80mg valsartan. Khuyến cáo liều dùng amlodipine chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Khi chuyển bệnh nhân suy gan tăng huvết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc Exforge, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.

Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên):

Cần thận trọng khi tăng liều ở bệnh nhân cao tuổi. Khi chuyển bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc Exforge, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.

Nhóm bệnh nhân trẻ em:

Độ an toàn và hiệu quả của Exforge ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.

Làm gì khi dùng quá liều?

Hạ huyết áp bắt buộc phải hỗ trợ tim mạch tích cực. Thuốc gây co mạch có thể hữu ích trong việc phục hồi trương lực mạch và huyết áp, với điều kiện là không bị chống chỉ định sử dụng.

Nếu mới dùng thuốc, có thể xem xét gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt ngay lập tức hoặc tối đa 2 giờ sau khi dùng amlodipine đã cho thấy làm giảm đáng kể sự hấp thu amlodipine.

Tiêm tĩnh mạch calcium gluconate có thể có lợi ích trong việc làm đảo ngược những ảnh hưởng của sự phong bế kênh canxi. 

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Dùng đường uống.

Nên dùng Exforge với một ít nước.

Độ an toàn của Exforge đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở 5175 bệnh nhân, 2613 người trong số này dùng valsartan kết hợp với amlodipine.

Các phản ứng phụ của thuốc hoặc các tác dụng phụ (Bảng 1, Bảng 2 và Bảng 3) được xếp loại theo nhóm tần suất, đầu tiên là thường gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: rất thường gặp ( >= 1/10); thường gặp ( >= 1/100, < 1/10); ít gặp ( >= 1/1000, < 1/100); hiếm gặp ( >= 1/10000, < 1/1000); rất hiếm gặp ( < 1/10000) kể cả các báo cáo riêng lẻ. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng phụ được xếp theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần.

Bảng 1: Các phản ứng phụ với Exforge.

Thông tin thêm về điều trị phối hợp:

Trong các thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng với hoạt chất hoặc giả dược đã hoàn thành, tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt thống kê ở những bệnh nhân được điều trị dạng phối hợp (5.8%) so với những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng amlodipine (9%).

Đánh giá về xét nghiệm:

Rất ít bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị bằng valsartan/amlodipine cho thấy những thay đổi đáng kể về các kết quả xét nghiệm so với mức cơ bản. Có một tỷ lệ hơi cao hơn về nitơ urê huyết tăng một cách đáng kể ở nhóm dùng amlodipine/valsartan (5.5%) và nhóm dùng đơn trị liệu bằng valsartan (5.5%) so với nhóm dùng giả dược (4.5%).

Thông tin thêm về các thành phần riêng rẽ:

Các phản ứng phụ đã được báo cáo trước đây khi dùng một trong các thành phần riêng rẽ có thể xảy ra khi dùng Exforge mặc dù không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng.

Amlodipine:

Các phản ứng phụ bổ sung khác đã được báo cáo khi dùng đơn trị liệu bằng amlodipine, bất kể quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu, được trình bày trong Bảng 2:

Vì các thử nghiệm lâm sàng với amlodipine được tiến hành trong những điều kiện rất khác nhau, tỷ lệ các phản ứng phụ đã quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể sosánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ đã quan sát được trong thực tế.

Bảng 2: Các phản ứng phụ với đơn trị liệu bằng amlodipine.

Valsartan:

Các phản ứng phụ của thuốc (ADR) đã được báo cáo trong chỉ định tăng huyết áp từ các nghiên cứu lâm sàng, kinh nghiệm hậu mãi và kết quả xét nghiệm được liệt kê trong bảng 3 theo nhóm hệ cơ quan.

Đối với tất cả các phản ứng phụ của thuốc đã được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi và kết quả xét nghiệm, không thể áp dụng bất kỳ tần suất nào về phản ứng phụ, vì vậy những phản ứng này đã được đề cập là tần suất “không rõ”.

Bảng 3: Các phản ứng phụ của thuốc với đơn trị liệu bằng valsartan.

Các phản ứng phụ sau đây cũng đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp bất kể mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu: Mất ngủ, giảm dục năng, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm virus.

Thông báo ngay cho bác sĩ về những tác dụng phụ không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

- Quá mẫn với hoạt chất, dẫn xuất dihydropyridin hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

- Suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật.

- Sử dụng Exforge đồng thời với các sản phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (tốc độ lọc của cầu thận (GFR) < 60 ml/phút/1.73 m²) (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

- Phụ nữ có thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và PHỤ NỮ CÓ KHẢ NĂNG MANG THAI, PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN).

- Hạ huyết áp nặng.

- Sốc (bao gồm cả sốc do tim).

- Tắc nghẽn đường thoát của thất trái (ví dụ bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn và hẹp động mạch chủ mức độ nặng).

- Suy tim không ổn định về huyết động sau nhồi máu cơ tim cấp.

Thận trọng khi sử dụng

Bệnh nhân giảm natri máu hoặc giảm thể tích

Ở những bệnh nhân có hệ renin-angiotensin được hoạt hóa đang điều trị bằng các thuốc chẹn thụ thể angiotensin, hạ huyết áp triệu chứng có thể xảy ra. Khuyến cáo điều chỉnh tình trạng này trước khi dùng Exforge hoặc phải giám sát y khoa chặt chẽ lúc khởi đầu điều trị.

Nếu xảy ra hạ huyết áp quá mức khi dùng Exforge, phải để bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa và nếu cần, truyền tĩnh mạch dung dịch muối đẳng trương. Có thể tiếp tục điều trị một khi huyết áp đã được ổn định.

Tăng kali huyết

Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất thay thế muối có chứa kali, hoặc những thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali và nên theo dõi thường xuyên nồng độ kali.

Bệnh nhân hẹp động mạch thận

Cần thận trọng khi dùng Exforge để điều trị tăng huyết áp trên bệnh nhân bị hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên, hẹp động mạch thận ở bệnh nhân một thận.

Bệnh nhân suy thận

Chưa có dữ liệu về các trường hợp nặng (độ thanh thải creatinine < 10ml/phút), vì vậy nên thận trọng. 

Phải tránh sử dụng thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) - bao gồm cả valsartan - hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) với aliskiren ở bệnh nhân bị suy thận nặng.

Bệnh nhân suy gan

Cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng Exforge cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình hoặc có các rối loạn tắc nghẽn đường mật. 

Phù mạch

Phải ngừng Exforge ngay lập tức ở những bệnh nhân phát triển phù mạch và không được tái sử dụng Exforge.

Bệnh nhân suy tim/sau nhồi máu cơ tim

Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc chẹn kênh calci bao gồm amlodipine ở bệnh nhân bị suy tim sung huyết vì những thuốc này có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong trong tương lai.

Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp

Cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng amlodipine cho những bệnh nhân bị hẹp van động mạch chủ hoặc hẹp van 2 lá, hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Cường aldosteron tiên phát

Những bệnh nhân cường aldosteron tiên phát không nên được điều trị bằng valsartan là thuốc đối kháng angiotensin II vì hệ renin-angiotensin của họ bị ảnh hưởng bởi bệnh tiên phát này.

Ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldọsteron (RAAS)

Không khuyến cáo ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) thông qua việc sử dụng phối hợp các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) hoặc aliskiren vì làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào về tác động trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc được thực hiện. Khi lái xe hay sử dụng máy móc nên tính đến là đôi khi có thế xảy ra chóng mặt hoặc mệt mỏi.

Thời kỳ mang thai 

Cũng như với bất kỳ loại thuốc nào khác tác động trực tiếp trên hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), không được dùng Exforge ở phụ nữ có thai. 

Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ có phải valsartan được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Amlodipine đã được báo cáo là được bài tiết trong sữa mẹ. Tác động của amlodipine trên trẻ sơ sinh là không rõ. Không khuyên dùng Exforge đối với những phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ.

Tương tác thuốc

Các thuốc điều trị tăng huyết áp khác: Các thuốc điều trị tăng huyết áp thường được sử dụng (ví dự thuốc chẹn alpha, thuốc lợi tiểu) và các thuốc khác có thể gây tác dụng bất lợi làm hạ huyết áp (ví dụ thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc chẹn alpha trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của điều trị phối hợp.

Amlodipine

• Sử dụng đồng thời nhiều liều amlodipine 10mg với simvastatin 80mg dẫn đến tăng 77% về mức tiếp xúc với simvastatin so với khi dùng simvastatin đơn độc. 

• Sử dụng amlodipine đồng thời với các thuốc ức chế mạnh hoặc ức chế trung bình CYP3A4 (thuốc ức chế protease, thuốc chống nấm nhóm azol, thuốc nhóm macrolid như erythromycin hoặc clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể gây tăng đáng kể nồng độ amlodipine. 

• Nồng độ của amlodipine có thể tăng khi dùng đồng thời với nước bưởi chùm do ức chế CYP3A4. 

Valsartan

• Việc sử dụng đồng thời các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB), bao gồm cả valsartan, với các thuốc khác tác động lên hệ renin-angiotensin có liên quan với tăng tỷ lệ hạ huyết áp, tăng kali huyết và các thay đổi về chức năng thận so với đơn trị liệu. 

• Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất thay thế muối có chứa kali hoặc những thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali (như heparin, v.v...) và nên theo dõi thường xuyên nồng độ kali.

• Khi sử dụng đồng thời thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II với các thuốc NSAID, sự giảm hiệu quả hạ huyết áp có thể xảy ra. 

• Tăng có hồi phục nồng độ lithium trong máu và độc tính đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithium với các thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể Angiotensin II bao gồm cả Exforge. 

• Sử dụng kết hợp các thuốc ức chế chất vận chuyển vào (ví dụ như rifampicin, cyclosporin) hoặc chất vận chuyển ra (ví dụ như ritonavir) có thể làm tăng mức tiếp xúc toàn thân với valsartan.

Dược lực học

Exforge kết hợp hai hợp chất điều trị tăng huyết áp với cơ chế bổ trợ để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn: Amlodipine thuộc nhóm thuốc đối vận calci và valsartan thuộc nhóm thuốc đối vận thụ thể angiotensin II (Ang II). Sự kết hợp hai thành phần này có tác dụng bổ trợ cho tác dụng điều trị tăng huyết áp, làm giảm huyết áp đến một mức độ mạnh hơn so với khi dùng mỗi thành phần đơn độc.

Amlodipine

Thành phần amlodipine của Exforge ngăn cản sự đi qua màng của ion calci vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipine là do tác dụng làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu, gây ra giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp. Các dữ liệu trên thực nghiệm cho thấy là amlodipine gắn kết với cả vị trí kết hợp với dihydropyridine và không phải dihydropyridine.

Valsartan

Valsartan là một chất đối vận thụ thể angiotensin II có hoạt tính mạnh và đặc hiệu dùng đường uống, tác động một cách chọn lọc lên loại thụ thể AT1 chịu trách nhiệm đối với các tác dụng đã biết của angiotensin II. Nồng độ của angiotensin II trong huyết tương tăng lên sau khi thụ thể AT1 bị ức chế bằng valsartan có thể kích thích thụ thể AT2 không bị ức chế, vốn có tác dụng đối trọng với thụ thể AT1.

Dược động học

Amlodipine

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống amlodipine đơn độc với liều điều trị, nồng độ đỉnh của amlodipin trong huyết tương đạt được sau 6 - 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính là 64 - 80%.

Phân bố 

Thể tích phân bố khoảng 21lít/kg. Amlodipine đi qua nhau thai và được bài tiết về sữa mẹ.

Biến đổi sinh học

Amlodipine được chuyển hóa mạnh (khoảng 90%) ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ

Sự đào thải amlodipine khỏi huyết tương có dạng 2 pha với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 30-50 giờ, 60% chất chuyển hóa của amlodipine được thải trừ qua nước tiểu.

Valsartan

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống valsartan đơn độc, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 2 - 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. 

Phân bố

Thể tích phân bố của valsartan ở trạng thái ổn định sau khi dùng đường tĩnh mạch khoảng 17lít cho thấy valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô. Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết thanh (97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.

Biến đổi sinh học

Valsartan không được biến đổi đến một mức độ vì chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy lại dưới dạng các chất chuyển hóa. 

Thải trừ

Valsartan chủ yếu được thải dưới dạng không đổi trong phân (khoảng 83% liều dùng) và trong nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là thuốc dạng không đổi. Thời gian bán thải của valsartan là 6 giờ.

Valsartan/Amlodipine

Sau khi dùng Exforge đường uống, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 3 giờ với nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6 - 8 giờ. Tốc độ và mức độ hấp thu Exforge tương đương với sinh khả dụng của valsartan và amlodipine khi được dùng dưới dạng các viên riêng rẽ.

Hộp 2 vỉ x 14 viên

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C