Lepigin Tab 100mg H10x10

• Thành phần hoạt chất: Clozapin 100 mg.
• Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột mì, Eragel, povidon K30, Avicel 102, natri docusat, magnesi stearat, Aerosil.

 Điều trị tâm thần phân liệt kháng trị

• Tâm thần phân liệt kháng trị và tâm thần phân liệt nặng, có tác dụng phụ trên thần kinh không điều trị được với các thuốc chống loạn thần khác, bao gồm cả thuốc chống loạn thần điển hình.
• Kháng điều trị tức là không đáp ứng hoặc không dung nạp thuốc mặc dù đã dùng liều đầy đủ của ít nhất 2 thuốc loạn thần, trong đó có 1 thuốc loạn thần không điển hình, sử dụng trong một khoảng thời gian thích hợp. 

Loạn thần trong bệnh Parkinson

Điều trị rối loạn tâm thần trong bệnh Parkinson, trong trường hợp điều trị tiêu chuẩn thất bại.

Cách dùng: Dùng đường uống.

Liều dùng

Dùng thêm dạng bào chế có hàm lượng khác phù hợp với từng liều dùng cụ thể

• Liều dùng của clozapin phải được hiệu chỉnh thận trọng trên từng bệnh nhân và sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Liều dùng nên được tăng dần và chia thành nhiều liều trong ngày khi khởi đầu điều trị để giảm thiểu nguy cơ hạ huyết áp, co giật và an thần. Điều chỉnh liều ở bệnh nhân đang dùng các thuốc khác có tương tác dược lực và dược động học với clozapin như là benzodiazepin hoặc các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc SSRI.
• Khởi đầu điều trị clozapine giới hạn ở bệnh nhân có số lượng WBC ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/L) và ANC ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/L) trong giới hạn bình thường.

Chuyển từ thuốc chống loạn thần khác sang sử dụng clozapin

Thông thường, clozapin không nên sử dụng cùng với các thuốc chống loạn thần khác. Khi bắt đầu dùng clozapin ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống loạn thần đường uống khác, nên dừng thuốc đó bằng cách giảm liều từ từ.

Điều trị tâm thần phân liệt kháng trị

• Liều khởi đầu: 12,5 mg x 1 - 2 lần trong ngày đầu tiên, sau đó tăng lên 25 mg x 1 - 2 lần trong ngày thứ 2. Nếu dung nạp tốt, liều hàng ngày có thể tăng từng nấc 25 - 50 mg/ngày để đạt đến liều 300 mg/ngày trong 2 - 3 tuần. Trong trường hợp cần thiết, liều hàng ngày có thể được tăng thêm với mức 50 - 100 mg vào mỗi nửa tuần hoặc tốt nhất là mỗi tuần.
• Liều trung bình: 200 - 450 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Tổng liều hằng ngày có thể chia không đều, liều lớn hơn uống trước khi đi ngủ.
• Liều tối đa: Để đạt hiệu quả điều trị tối đa, một vài bệnh nhân có thể cần liều cao hơn. Trong trường hợp đó, cần tăng liều thận trọng (không vượt quá 100 mg), liều tối đa 900 mg/ngày. Tuy nhiên, khả năng xảy ra phản ứng bất lợi (đặc biệt là co giật) xuất hiện ở liều trên 450 mg/ngày cần được chú ý.
• Liều duy trì: Sau khi đạt được đáp ứng điều trị, tiếp tục điều trị với liều thấp hơn có hiệu quả. Cần thận trọng khi điều chỉnh liều. Điều trị duy trì ít nhất trong 6 tháng. Nếu liều hàng ngày không quá 200 mg, có thể uống 1 lần vào buổi tối.
• Ngưng điều trị: Giảm liều từ từ trong 1 - 2 tuần. Bệnh nhân cần được theo dõi hội chứng cai thuốc. 
• Dùng thuốc lại: Ở bệnh nhân ngừng uống clozapin quá 2 ngày, liều 12,5 mg x 1 - 2 lần trong ngày đầu tiên, sau đó tăng liều có thể nhanh hơn so với lần dùng đầu tiên. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mặc dù điều trị thành công nhưng đã từng bị ngừng tim hoặc hô hấp trước đây, cần điều chỉnh liều rất thận trọng. 

Loạn thần trong bệnh Parkinson

• Liều khởi đầu không quá 12,5 mg/ngày, uống buổi tối. Liều sau đó tăng dần từng nấc 12,5 mg, tăng tối đa 2 lần/tuần để đạt được liều tối đa 50 mg vào cuối tuần thứ 2. Tổng liều hằng ngày tốt nhất nên uống 1 lần vào buổi tối.
• Liều trung bình: Liều thường dùng là 25 – 37,5 mg/ngày. Khi dùng liều 50 mg/ngày trong ít nhất 1 tuần không mang lại hiệu quả điều trị, có thể tăng thêm 12,5 mg/tuần một cách thận trọng.
• Liều tối đa: Không nên dùng liều vượt quá 50 mg/ngày trừ những trường hợp đặc biệt nhưng không được vượt quá 100 mg/ngày.
• Tăng liều nên được hạn chế hoặc trì hoãn nếu xảy ra hạ huyết áp tư thế đứng, an thần quá mức hoặc lú lẫn xảy ra. Cần theo dõi huyết áp trong những tuần đầu điều trị.
• Liều duy trì: Khi đã thuyên giảm hoàn toàn các triệu chứng loạn thần trong ít nhất 2 tuần, có thể tăng liều thuốc chống Parkinson nếu chỉ định dựa trên tình trạng vận động. Nếu phác đồ này dẫn đến sự tái phát của các triệu chứng loạn thần, liều clozapin có thể được tăng lên theo mức 12,5 mg/tuần lên đến tối đa 100 mg/ngày, chia 1 hoặc 2 lần.
• Kết thúc điều trị: Nên giảm dần liều mỗi 12,5 mg trong ít nhất 1 tuần (tốt nhất là 2 tuần). Dừng điều trị ngay nếu có giảm bạch cầu trung tính hay mất bạch cầu hạt. Trong trường hợp này, theo dõi tình trạng bệnh tâm thần là cần thiết vì các triệu chứng có thể tái phát nhanh.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

• Suy gan: Bệnh nhân suy gan nên thận trọng khi dùng clozapin và nên kiểm tra chức năng gan định kỳ. 
• Trẻ em: Chưa có nghiên cứu trên trẻ em. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về tính an toàn và hiệu quả của clozapin ở trẻ em và vị thành niên dưới 16 tuổi. Không nên dùng cho trẻ em cho tới khi dữ liệu đầy đủ hơn.
• Bệnh nhân trên 60 tuổi: Bắt đầu điều trị ở liều thấp (12,5 mg/1 lần cho ngày đầu), liều tiếp theo tăng dần mức 25 mg/ngày.

Trong trường hợp quá liều clozapin do cố ý hoặc vô ý, tỷ lệ tử vong là khoảng 12%. Hầu hết các trường hợp tử vong có liên quan đến suy tim hoặc viêm phổi hít và xảy ra ở liều trên 2000 mg. Đã có báo cáo về việc bệnh nhân hồi phục sau khi dùng quá liều vượt quá 10000 mg. Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân trưởng thành, chủ yếu là những người trước đây chưa uống clozapin, việc uống liều thấp 400 mg đã dẫn đến tình trạng hôn mê đe dọa đến tính mạng và trong một trường hợp, dẫn đến tử vong. Ở trẻ nhỏ, uống 50 mg - 200 mg dẫn đến an thần hoặc hôn mê mà không gây chết người.

Triệu chứng

Buồn ngủ, ngủ lịm, mất phản xạ, hôn mê, nhầm lẫn, ảo giác, kích động, mê sảng, triệu chứng ngoại tháp, tăng phản xạ, co giật; tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, nhìn mờ, chịu nhiệt kém; hạ huyết áp, suy sụp, nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp tim; viêm phổi hít, khó thở, suy hô hấp.

Điều trị

• Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho clozapin.
• Rửa dạ dày, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi uống thuốc. Thẩm phân màng bụng, chạy thận nhân tạo không có hiệu quả. Điều trị triệu chứng, theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm tra điện giải và cân bằng acid - kiềm. Không dùng epinephrin trong điều trị hạ huyết áp (có thể gây tác dụng ngược của epinephrin).
• Giám sát y tế trong ít nhất 5 ngày là cần thiết vì có thể phản ứng chậm.

- Quá mẫn với clozapin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

- Bệnh nhân không thể làm các xét nghiệm máu thường quy.

- Tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt (ngoại trừ giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt do hóa trị trước đó).

- Tiền sử mất bạch cầu hạt do clozapin gây ra.

- Clozapin không được sử dụng đồng thời với các thuốc có nguy cơ cao gây mất bạch cầu hạt; sử dụng đồng thời với thuốc chống loạn thần không được khuyến khích.

- Suy tủy xương.

- Động kinh không được kiểm soát.

- Rối loạn tâm thần do rượu và nhiễm độc khác, ngộ độc thuốc, tình trạng hôn mê. 

- Suy tuần hoàn và/hoặc suy nhược thần kinh trung ương do mọi nguyên nhân.

- Rối loạn chức năng thận hoặc tim nặng.

- Bệnh gan có biểu hiện buồn nôn, chán ăn hoặc vàng da; bệnh gan tiến triển, suy gan. 

- Liệt ruột.

Các phản ứng có hại nghiêm trọng nhất của clozapin bao gồm mất bạch cầu hạt, co giật, ảnh hưởng tim mạch và sốt. Các tác dụng phụ hay gặp nhất là buồn ngủ/an thần, chóng mặt, nhịp tim nhanh, táo bón và tăng tiết nước bọt.

Dữ liệu từ lâm sàng cho thấy một tỷ lệ khác nhau của bệnh nhân được điều trị bằng clozapin (7,1 - 15,6 %) bị ngưng sử dụng vì tác dụng phụ. Các nguyên nhân phổ biến dẫn đến ngừng thuốc là giảm bạch cầu, ngủ gà, choáng váng (không bao gồm chứng chóng mặt) và rối loạn tâm thần.

Các tần suất được định nghĩa như sau: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10000 ≤ ADR < 1/1000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10000), không biết (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).

* Thông báo cho Bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

Xử trí ADR

Các ADR phần lớn là do tác dụng dược lý của clozapin, trừ mất bạch cầu hạt. Do nguy cơ này, clozapin chỉ dành để điều trị tâm thần phân liệt không đáp ứng với các thuốc khác và các loạn thần xuất hiện trong quá trình điều trị bệnh Parkinson.

Tuy một số ADR thường xuất hiện khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, một số ADR khác có thể không hồi phục và có thể gây tử vong tuy hiếm gặp. Do mất bạch cầu hạt là nguy cơ thực sự do clozapin, có thể kéo dài suốt thời gian điều trị và cả khi ngừng thuốc, đồng thời có thể gây tử vong nếu không được phát hiện sớm và dừng thuốc kịp thời, nên trước, trong và sau khi điều trị bằng clozapin, bắt buộc phải có điều xét nghiệm số lượng bạch cầu và số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính. Nếu thấy số lượng bạch cầu < 2000 tế bào/mm³ và/hoặc số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính < 1000 tế bào/mm³ phải ngừng điều trị và không được dùng lại thuốc, đồng thời phải theo dõi các biểu hiện nhiễm khuẩn và cân nhắc điều trị hỗ trợ bằng các thuốc kích thích tạo máu (filgrastim).

Khi giảm bạch cầu hạt được chẩn đoán và ngừng kịp thời clozapin, bệnh nhân thường hồi phục trong vòng 7 - 28 ngày sau đó. Nếu số lượng bạch cầu ái toan tăng > 4000 tế bào/mm³, phải ngừng tạm thời clozapin cho đến khi số lượng bạch cầu ái toan giảm xuống < 3 000 tế bào/mm³.

Co giật do clozapin có thể liên quan đến việc tăng liều thuốc quá nhanh, đặc biệt ở người có tiền sử động kinh hoặc có sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nồng độ clozapin trong huyết tương. Nếu xuất hiện co giật hoặc co giật toàn thể phải giảm liều clozapin và sử dụng thuốc chống co giật nếu cần thiết.

Buồn ngủ thường xảy ra trong quá trình điều trị bằng clozapin nhưng thường giảm dần sau 1 - 4 tuần điều trị và thường hết nếu điều trị kéo dài. Để khắc phục, có thể sử dụng thuốc trước khi đi ngủ. Ngừng thuốc đột ngột (như trong trường hợp do giảm bạch cầu hoặc mất bạch cầu) có thể làm các triệu chứng loạn thần trở lại. Có thể khắc phục bằng cách dùng một thuốc chống loạn thần khác.

Sốt > 38°C trong 3 tuần đầu, thường xuất hiện vào giữa ngày 5 - 20 điều trị. Sốt thường lành tính và tự hết. Tuy vậy, cần thận trọng phân biệt với sốt do nhiễm khuẩn và kiểm tra chặt công thức máu.

Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp thế đứng có hoặc không kèm theo ngất, đặc biệt có thể xuất hiện trong những tuần đầu điều trị, thường do tăng nhanh và mạnh liều clozapin. Nguy cơ hạ huyết áp thế đứng có thể giảm bằng cách dùng liều thấp rồi tăng dần liều với mức độ vừa phải. Nhịp nhanh có thể kéo dài suốt thời gian điều trị nhưng nếu nhịp tim nhanh kéo dài liên tục lúc nghỉ, kèm theo đánh trống ngực, loạn nhịp tim, đau ngực, mệt mỏi vô căn, khó thở, thở nhanh, sốt thì cần nghĩ đến viêm cơ tim do clozapin và phải ngừng thuốc ngay. Tăng cân có thể xuất hiện trong quá trình điều trị. Cần hướng dẫn chế độ ăn và chế độ tập luyện cho bệnh nhân trong thời gian dùng thuốc.

Tăng tiết nước bọt, một phản ứng nghịch thường của thuốc, thường giảm trong vài tuần. Táo bón nếu xuất hiện thường được điều trị triệu chứng.

Không nên dùng meclopramid để điều trị nôn nếu xuất hiện trong thời gian điều trị do nguy cơ gây hội chứng Parkinson và loạn động muộn.

Do nguy cơ gây tăng glucose huyết nặng, đôi khi kết hợp với hôn mê nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu ở bệnh nhân dùng clozapin, cần khuyến cáo bệnh nhân đái tháo đường, hoặc người có nguy cơ mắc đái tháo đường (béo phì, tiền sử gia đình có đái tháo đường) phải kiểm tra đường huyết lúc đói trước và trong khi điều trị clozapin.

Mất bạch cầu hạt

Clozapin có thể gây mất bạch cầu hạt. Tần suất mất bạch cầu hạt và tử vong ở những người biểu hiện mất bạch cầu hạt đã giảm rõ rệt kể từ khi bắt đầu theo dõi số lượng tế bào bạch cầu (WBC) và số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC). Do đó, các biện pháp phòng ngừa sau đây là bắt buộc và nên được thực hiện cùng với các khuyến nghị chính thức.

Do nguy cơ của clozapin, thuốc dùng giới hạn ở những bệnh nhân trong phần chỉ định và:

• Người có kết quả kiểm tra bạch cầu ban đầu bình thường được thực hiện trong vòng 10 ngày trước khi bắt đầu điều trị (WBC ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/L) và ANC ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/L) và
• Sau khi bắt đầu điều trị, cần theo dõi WBC và ANC mỗi tuần trong 18 tuần đầu tiên, sau đó ít nhất mỗi 4 tuần. Theo dõi trong suốt quá trình điều trị và 4 tuần sau khi ngừng hoàn hoàn clozapin.

Trước khi bắt đầu điều trị bằng clozapin, bệnh nhân nên được xét nghiệm máu và tiền sử bệnh. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim hoặc phát hiện tim bất thường khi khám nên được Bác sĩ chuyên khoa kiểm tra và làm các xét nghiệm khác bao gồm ECG, bệnh nhân chỉ được điều trị nếu lợi ích cao hơn nguy cơ một cách rõ ràng. Bác sĩ điều trị nên xem xét thực hiện ECG trước điều trị.

Trong quá trình điều trị, nếu kết quả kiểm tra WBC giảm đến khoảng 3000 - 3500/mm³ và/hoặc ANC khoảng 1500 và 2000/mm³, thì cần kiểm tra huyết học ít nhất 2 lần 1 tuần cho đến khi số lượng WBC và ANC ổn định tương ứng khoảng 3000 - 3500/mm³ và 1500 - 2000/mm³, hoặc cao hơn. Nếu WBC xuống thấp hơn 3000/mm³ và/hoặc nếu ANC dưới 1500/mm³, phải ngưng điều trị ngay lập tức và ngưng vĩnh viễn. Kiểm tra huyết học hàng ngày đến khi vấn đề được giải quyết. Bệnh nhân cần được theo dõi triệu chứng giống cúm hoặc triệu chứng khác gợi ý nhiễm trùng.

Mặc dù đã ngưng clozapin, nếu WBC thấp hơn 2000/mm³ và/hoặc lượng ANC thấp hơn 1000/mm³, phải chuyển bệnh nhân đến một bệnh viện chuyên khoa.

Dừng điều trị vì lý do huyết học

• Trường hợp ngưng clozapin do giảm bạch cầu theo các tiêu chuẩn trên, không được dùng trở lại.
• Các Bác sĩ nên lưu giữ hồ sơ gồm các kết quả xét nghiệm máu của bệnh nhân và có biện pháp cần thiết để ngăn bệnh nhân vô tình sử dụng lại thuốc.

Dừng điều trị vì lý do khác

Bệnh nhân đã sử dụng clozapin trong hơn 18 tuần và đã ngừng điều trị trong hơn 3 ngày nhưng dưới 4 tuần, nên được kiểm tra số lượng WBC và ANC hàng tuần trong 6 tuần tiếp theo. Nếu không có bất thường về huyết học, theo dõi trong thời gian không quá mỗi 4 tuần. Nếu việc điều trị clozapin bị gián đoạn bằng hoặc hơn 4 tuần, cần theo dõi hàng tuần trong 18 tuần tiếp theo và nên điều chỉnh lại liều.

Các thận trọng khác

- Thuốc có chứa lactose, vì vậy nếu có vấn đề di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên sử dụng.

- Thuốc có chứa một lượng rất nhỏ gluten (từ tinh bột mì) và rất khó có thể xảy ra vấn đề nếu người bệnh mắc bệnh Celiac sử dụng thuốc này.

- Tăng bạch cầu ái toan: Trong trường hợp tăng bạch cầu ái toan, nên ngừng sử dụng clozapin nếu số lượng bạch cầu ái toan tăng trên 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/L); chỉ nên điều trị lại sau khi số lượng bạch cầu ái toan giảm xuống dưới 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/L).

- Giảm tiểu cầu: Trong trường hợp giảm tiểu cầu, nên ngừng dùng clozapin nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 50000/mm³ (50 x 10⁹/L).

- Rối loạn tim mạch:

• Hạ huyết áp tư thế có thể xuất hiện trong giai đoạn đầu điều trị bằng clozapin. Vì vậy, có thể cần hiệu chỉnh liều và theo dõi chặt bệnh nhân trong giai đoạn này.
• Nguy cơ gây viêm cơ tim và bệnh cơ tim có thể gây nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân đã được báo cáo khi sử dụng clozapin. Nguy cơ viêm cơ tim thường xảy ra trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Vì vậy, cần thăm khám kỹ, làm điện tâm đồ để phát hiện các bất thường về tim mạch trước khi bắt đầu điều trị bằng clozapin. Với các bệnh nhân có bất thường về tim mạch hoặc có tiền sử bệnh tim mạch, chỉ sử dụng clozapin sau khi đã thận trọng cân nhắc nguy cơ - lợi ích. Cần nghi ngờ viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim khi thấy xuất hiện nhịp tim nhanh kéo dài lúc nghỉ, đặc biệt trong vòng 2 tháng đầu điều trị, có hoặc không kèm theo đánh trống ngực, loạn nhịp, đau ngực và các dấu hiệu khác của suy tim (mệt mỏi vô căn, khó thở, thở nhanh). Dừng ngay clozapin nếu nghi ngờ xuất hiện viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim và chuyển bệnh nhân đến điều trị tại chuyên khoa tim mạch.

- Nhồi máu cơ tim: Đã có báo cáo về nhồi máu cơ tim bao gồm cả trường hợp tử vong. Đánh giá nguyên nhân gặp khó khăn trong phần lớn các trường hợp này vì có tiền sử bệnh tim nghiêm trọng và các nguyên nhân khác. 

- Kéo dài khoảng QT: Như các thuốc chống loạn thần khác, nên thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc tiền sử gia đình có kéo dài khoảng QT. Cần thận trọng khi dùng clozapin với các thuốc có khả năng gây kéo dài khoảng QT.

- Tác dụng phụ trên mạch máu não: Có báo cáo nguy cơ tai biến mạch máu não gia tăng dù cơ chế gia tăng này chưa rõ. Clozapin nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ đột quỵ.

- Nguy cơ thuyên tắc huyết khối: Vì clozapin có thể liên quan đến thuyên tắc huyết khối, nên tránh sự bất động ở bệnh nhân dùng thuốc. Các trường hợp thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) đã được báo cáo với thuốc chống loạn thần. Vì bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống loạn thần thường có các yếu tố nguy cơ mắc phải VTE, cần xác định tất cả các yếu tố nguy cơ này trước và trong quá trình điều trị bằng clozapin cũng như thực hiện các biện pháp phòng ngừa khác.

- Co giật: Bệnh nhân có tiền sử động kinh nên được theo dõi chặt chẽ khi điều trị bằng clozapin vì có thể có tình trạng co giật phụ thuộc vào liều. Trong trường hợp này, nên giảm liều và bắt đầu điều trị chống co giật nếu cần.

- Tác dụng kháng cholinergic: Clozapin có tác dụng kháng cholinergic, có thể gây tác dụng không mong muốn toàn thân. Theo dõi cẩn thận ở bệnh nhân có phì đại tuyến tiền liệt và tăng nhãn áp góc hẹp. Có thể do tác dụng kháng cholinergic, clozapin có liên quan đến sự suy giảm nhu động ruột các cấp độ khác nhau, từ táo bón đến tắc ruột, ứ phân, viêm liệt ruột, phình đại tràng và thiếu máu cục bộ đường ruột. Cần đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân có nguy cơ táo bón (Bệnh nhân đang dùng các thuốc gây táo bón đã được biết đến, đặc biệt là các thuốc có tính kháng cholinergic như một số thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm và thuốc điều trị bệnh Parkinson; bệnh nhân có tiền sử đại tràng hoặc phẫu thuật vùng bụng dưới). Quan trọng là phát hiện sớm táo bón và chủ động điều trị.

- Sốt: Khi điều trị bằng clozapin, bệnh nhân có thể có tăng thân nhiệt thoáng qua trên 38°C, tỷ lệ mắc cao nhất trong 3 tuần đầu điều trị. Sốt này thường lành tính, đôi khi, có thể liên quan đến việc tăng hoặc giảm số lượng WBC. Bệnh nhân bị sốt nên được đánh giá cẩn thận để loại trừ nguy cơ nhiễm trùng hoặc mất bạch cầu hạt. Khi có sốt cao, cần xem xét khả năng mắc hội chứng an thần kinh ác tính (NMS). Nếu xác nhận mắc NMS, cần ngừng sử dụng clozapin ngay lập tức và áp dụng các biện pháp y tế thích hợp.

- Té ngã: Clozapin có thể gây co giật, buồn ngủ, hạ huyết áp tư thế, mất thăng bằng cảm giác và vận động, có thể dẫn đến ngã, gây gãy xương hoặc chấn thương khác. Ở bệnh nhân đang có bệnh, tình trạng hoặc đang dùng thuốc có thể làm trầm trọng thêm tác dụng này, nên đánh giá nguy cơ té ngã trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ khi điều trị bằng thuốc chống loạn thần kéo dài.

- Thay đổi chuyển hóa: Thuốc chống loạn thần không điển hình, bao gồm clozapin, có liên quan đến những thay đổi về chuyển hóa có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch/mạch máu não. Những thay đổi chuyển hóa này có thể gồm tăng đường huyết, rối loạn lipid máu và tăng cân.

Tăng đường huyết: Do nguy cơ gây tăng glucose huyết nặng, đôi khi kết hợp với hôn mê nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu ở bệnh nhân dùng clozapin, cần khuyến cáo bệnh nhân đái tháo đường, hoặc người có nguy cơ mắc đái tháo đường (béo phì, tiền sử gia đình có đái tháo đường) phải kiểm tra đường huyết lúc đói trước và trong khi điều trị bằng clozapin. Việc ngừng sử dụng clozapin nên được xem xét ở những bệnh nhân đã được điều trị tăng đường huyết tích cực nhưng vẫn thất bại.

Rối loạn lipid máu: Những thay đổi không mong muốn về lipid đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống loạn thần không điển hình, bao gồm cả clozapin. Cần theo dõi lâm sàng, bao gồm đánh giá chuẩn và định ký lipid ở bệnh nhân dùng clozapin.

Tăng cân: Tăng cân đã được ghi nhận khi sử dụng thuốc chống loạn thần không điển hình, bao gồm cả clozapin. Cần theo dõi cân nặng.

- Hiện tượng hồi ứng, phản ứng cai thuốc: Phản ứng cai thuốc cấp tính đã được báo cáo sau khi ngừng clozapin đột ngột, do đó khuyến cáo ngưng thuốc dần dần. Nếu cần ngưng thuốc ngay lập tức (vì giảm bạch cầu), bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận việc tái phát các triệu chứng loạn thần và các phản ứng hồi ứng cholinergic như đổ mồ hôi, đau đầu, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

Đối tượng đặc biệt

• Suy giảm chức năng gan: Bệnh nhân từng bị rối loạn chức năng gan và đã ổn định có thể dùng clozapin, nhưng cần xét nghiệm chức năng gan thường xuyên. Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện ở những bệnh nhân có triệu chứng rối loạn chức năng gan như buồn nôn, nôn và/hoặc chán ăn, xảy ra trong khi điều trị bằng clozapin. Nếu có tăng các chỉ số có ý nghĩa lâm sàng (hơn 3 lần UNL) hoặc nếu các triệu chứng vàng da xảy ra, phải ngừng điều trị bằng clozapin. Điều trị có thể được xem xét lại khi kết quả xét nghiệm chức năng gan trở lại bình thường. Trong trường hợp này, chức năng gan cần được theo dõi chặt chẽ sau khi bắt đầu sử dụng lại clozapin.
• Bệnh nhân trên 60 tuổi: Khởi đầu điều trị ở liều thấp hơn được khuyến cáo. Hạ huyết áp thế đứng có thể xảy ra khi điều trị bằng clozapin, đã có báo cáo về nhịp tim nhanh, có thể kéo dài. Các tác dụng phụ này dễ ảnh hưởng đến bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên, đặc biệt là những người suy giảm chức năng tim mạch. Đối tượng này cũng đặc biệt nhạy cảm với tác dụng kháng cholinergic của clozapin, như bí tiểu và táo bón.
• Tăng tỷ lệ tử vong ở người cao tuổi mắc chứng sa sút trí tuệ: Nghiên cứu cho thấy người cao tuổi mắc chứng sa sút trí tuệ đang điều trị bằng thuốc chống loạn thần có tỷ lệ nhỏ nguy cơ tử vong cao hơn so với những người không điều trị. Clozapin không được phê duyệt để điều trị rối loạn hành vi liên quan đến chứng sa sút trí tuệ. 

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ mang thai

Chưa có nghiên cứu đầy đủ trên người, cần thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai. Trẻ sơ sinh phơi nhiễm với thuốc chống loạn thần trong 3 tháng cuối của thai kỳ có nguy cơ bị hội chứng ngoại tháp và/hoặc hội chứng cai thuốc. Đã có báo cáo về kích động, tăng trương lực cơ, hạ huyết áp, run rẩy, buồn ngủ, suy hô hấp hoặc rối loạn ăn uống. Vì vậy, cần theo dõi cẩn thận ở những trẻ sơ sinh này.

Phụ nữ cho con bú

Khảo sát trên động vật cho thấy thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, do đó không nên cho con bú trong thời gian điều trị.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thận trọng khi dùng cho người đang lái xe và vận hành máy móc vì clozapin có tác dụng an thần, giảm ngưỡng động kinh, nhất là trong những tuần đầu điều trị.

Chống chỉ định dùng đồng thời

• Các thuốc có khả năng đáng kể gây giảm chức năng tủy xương không được sử dụng đồng thời với clozapin. Thuốc chống loạn thần tác dụng kéo dài (có khả năng ức chế tủy xương) không được sử dụng đồng thời với clozapin vì thuốc không được loại bỏ nhanh chóng khỏi cơ thể trong trường hợp cần thiết, ví dụ giảm bạch cầu trung tính.
• Rượu không nên được sử dụng đồng thời với clozapin vì có thể làm tăng tác dụng an thần. 

Thận trọng, bao gồm việc điều chỉnh liều

• Clozapin có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của các thuốc như thuốc gây nghiện, thuốc kháng histamin và thuốc nhóm benzodiazepin. Đặc biệt thận trọng khi bắt đầu điều trị bằng clozapin ở những bệnh nhân đang sử dụng thuốc nhóm benzodiazepin hoặc bất kỳ thuốc hướng thần nào khác. Ở những bệnh nhân này, có thể tăng nguy cơ suy tuần hoàn, trong trường hợp hiếm gặp, có thể gặp tình trạng rất nặng và dẫn đến ngừng tim và/hoặc ngừng hô hấp. Không rõ liệu suy tim hay suy hô hấp có được ngăn ngừa bằng việc điều chỉnh liều hay không.
• Vì tác dụng phụ của thuốc, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, hạ huyết áp hoặc ức chế hô hấp.
• Vì tác dụng ức chế alpha-adrenergic, clozapin có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp của norepinephrin hoặc các chất chủ vận alpha-adrenergic và đảo ngược tác dụng tăng huyết áp của epinephrin.
• Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoạt động của một số isozyme cytochrome P450 có thể làm tăng nồng độ clozapin, vì vậy, có thể cần giảm liều clozapin để ngăn tác dụng không mong muốn. Điều này quan trọng hơn đối với các chất ức chế CYP1A2 như cafein, perazin và chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (fuvoxamin). Các chất ức chế CYP2D6 (fluoxetin, paroxetine, sertralin) ít có tương tác dược động học
• chính với clozapin. Tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP 3A4 như thuốc chống loạn thần azol, cimetidin, erythromycin và thuốc ức chế protease là không chắc chắn, mặc dù một số trường hợp đã được báo cáo. Các thuốc tránh thai nội tiết tố (kết hợp của estrogen và progesteron hoặc progesteron đơn độc) là các chất ức chế CYP1A2, CYP3A4 và CYP2C19. Do đó, khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng thuốc tránh thai nội tiết tố, có thể cần điều chỉnh liều clozapin đối với từng bệnh nhân. Do nồng độ clozapin trong huyết tương tăng khi uống cafein và giảm gần 50% sau khi ngưng cafein trong 5 ngày, nên điều chỉnh liều clozapin có thể cần thiết nếu có sự thay đổi thói quen uống cafein. Trong trường hợp ngừng hút thuốc đột ngột, nồng độ clozapin trong huyết tương có thể tăng lên, dẫn đến tăng tác dụng phụ.
• Đã có báo cáo về sự tương tác giữa citalopram và clozapin, có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ do clozapin. Các thuốc cảm ứng enzyme cytochrome P450 (carbamazepin, phenytoin, rifampicin, omeprazol) có thể làm giảm nồng độ clozapin trong huyết tương, dẫn đến giảm tác dụng của clozapin.

Tương tác khác

Lithi và các thuốc an thần kinh khác: Có thể làm tăng nguy cơ hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.

Các báo cáo tuy hiếm nhưng nghiêm trọng về co giật, bao gồm khởi phát cơn co giật ở bệnh nhân bị động kinh, các trường hợp mê sảng khi clozapin được dùng đồng thời với acid valproic đã được báo cáo. 

Cần thận trọng ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các enzyme cytochrome P450. Các thuốc liên kết với cytochrome P450 2D6 như thuốc chống trầm cảm ba vòng, phenothiazin và thuốc chống loạn nhịp loại 1C, cho đến nay không có tương tác liên quan đến lâm sàng nào được ghi nhận. Như các thuốc chống loạn thần khác, cần thận trọng khi clozapin được kê đơn cùng với các thuốc làm kéo dài khoảng QT, hoặc gây mất cân bằng điện giải.

Tương tác thuốc quan trọng nhất với clozapin được liệt kê trong bảng dưới đây nhưng danh sách này chưa đầy đủ:

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị: Thuốc an thần kinh không điển hình.

Mã ATC: N05AH02.

Clozapin là thuốc nhóm dibenzodiazepin, có tác động kháng tâm thần mạnh, có hiệu lực đồng thời trên các triệu chứng hưng cảm và trầm cảm.

Clozapin có các đặc tính là hiếm khi gây tác dụng ngoại tháp và không làm tăng đáng kể prolactin huyết. 

Clozapin gây an thần nhanh và mạnh.

Clozapin khác với những thuốc an thần kinh cổ điển: Theo các khảo sát trên súc vật, clozapin không gây chứng giữ nguyên tư thế và không ức chế hành vi lặp lại điệu bộ, lời nói như khi điều trị bằng apomorphin. Ngoài tác động ức chế thụ thể dopaminergic (D₁ cũng như D₂), clozapin còn có tác động đối kháng trên thụ thể 5-HT₂ và có tác động kháng cholinergic và hủy noradrenalin mạnh.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sau khi uống thuốc, clozapin hầu như được hấp thu hoàn toàn (90 - 95%) và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. 

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của clozapin đạt khoảng 1 - 6 giờ sau khi uống, liên kết mạnh với protein huyết tương (95%).

Sinh khả dụng tuyệt đối của clozapin khoảng 55%. Clozapin được chuyển hóa ở gan, chủ yếu là oxy hóa và khử methyl ở vị trí N.

Thời gian bán thải dao động, trung bình khoảng 12 giờ sau khi dùng liều duy nhất. 50% hoạt chất được đào thải dưới dạng chất chuyển hóa theo nước tiểu và 40% được đào thải qua mật. Các thông số dược động học thay đổi theo từng cá nhân.

Hộp 10 vỉ x 10 viên, có kèm tờ hướng dẫn sử dụng.

Nơi khô thoáng, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.