Thuốc Topamax 25mg dự phòng đau nửa đầu và cơn động kinh cục bộ (Hộp 6 vỉ x 10 viên)

Mỗi viên nén có chứa 25mg Topiramat.

Tá dược

Nhân viên: lactose monohydrat, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể, tinh bột tiền gelatin hoá, tinh bột natri glycolat.

Vỏ bao phim: sáp Carnauba, OPADRY trắng, vàng, hồng có chứa các thành phần sau: hypromellose, polyethylen glycol, polysorbat, oxyd sắt tổng hợp (chỉ với lớp bao màu vàng và hồng), titan dioxid.

Đơn trị liệu cho người lớn và trẻ em trên 6 tuổi trong điều trị động kinh cục bộ có kèm hoặc không kèm động kinh toàn thể thứ phát, và cơn động kinh co cứng - co giật toàn thể nguyên phát.

Phối hợp trong điều trị cho người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị cơn động kinh khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm động kinh toàn thể thứ phát hoặc cơn động kinh co cứng - co giật toàn thể nguyên phát và trong điều trị cơn động kinh liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut.

TOPAMAX được chỉ định điều trị dự phòng đau nửa đầu ở người lớn sau khi đánh giá kỹ lưỡng các biện pháp điều trị khác. Topiramat không dùng để điều trị cơn đau nửa đầu cấp.

Không cần thiết phải kiểm soát nồng độ topiramat trong huyết tương để tối ưu hóa điều trị với TOPAMAX. Trong những trường hợp hiếm, sử dụng thêm TOPAMAX với phenytoin có thể cần điều chỉnh liều phenytoin để đạt được hiệu quả lâm sàng tối ưu. Có thể cần điều chỉnh liều TOPAMAX nếu thêm vào hoặc ngừng phenytoin và carbamazepin trong điều trị phối hợp với TOPAMAX.

Liều dùng

Nên khởi đầu liều thấp và chỉnh liều sau đó để đạt được mức liều có hiệu quả.

- Động kinh - điều trị phối hợp

+ Người lớn

Nên khởi đầu với liều 25 tới 50mg vào mỗi buổi tối trong một tuần. Đã có báo việc sử dụng liều khởi đầu thấp hơn nhưng chưa được nghiên cứu một cách hệ thống. Sau đó cách mỗi một tuần hoặc mỗi hai tuần, nên tăng liều thêm 25 tới 50mg/ngày và chia làm 2 lần uống mỗi ngày. Việc chỉnh liều phải dựa vào đáp ứng lâm sàng. Một số bệnh nhân có thể đạt hiệu quả điều trị khi dùng liều 1 lần/ngày.

Trong các thử nghiệm lâm sàng khi điều trị phối hợp, mức liều 200mg là có hiệu quả và là liều thấp nhất được nghiên cứu. Vì vậy, liều này có thể được xem như là liều tối thiểu đạt hiệu quả. Liều dùng thông thường hàng ngày là 200 đến 400mg, chia làm hai lần. Một số bệnh nhân đã được dùng ở liều cao 1600mg/ngày.

Các khuyến cáo về liều dùng này áp dụng cho tất cả người lớn, kể cả người cao tuổi hiện không có bệnh về thận (Xem Cảnh báo và Thận trọng - Suy thận).

+ Trẻ em từ 2 tuổi trở lên

Tổng liều dùng hàng ngày của TOPAMAX khi điều trị phối hợp được khuyến cáo khoảng 5 đến 9mg/kg/ngày, chia làm hai lần. Việc chỉnh liều nên được khởi đầu bằng 25mg (hoặc thấp hơn, dựa trên phạm vi liều từ 1 đến 3mg/kg/ngày) vào mỗi tối trong tuần đầu tiên. Sau đó để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu, sau cách mỗi 1 hoặc 2 tuần nên tăng liều trong giới hạn khoảng 1 đến 3mg/kg/ngày (chia làm hai lần uống). Việc chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng.

Liều dùng hàng ngày lên tới 30mg/kg/ngày đã được nghiên cứu và nói chung được dung nạp tốt.

- Động kinh - Đơn trị liệu

Khi ngừng các thuốc chống động kinh phối hợp để đạt được đơn trị liệu bằng topiramat, nên xem xét đến những tác động có thể có của việc này trên sự kiểm soát cơn động kinh. Liều của các thuốc chống động kinh điều trị phối hợp được khuyến cáo giảm từ từ với tỷ lệ khoảng 1/3 mỗi hai tuần trừ khi cần phải ngừng ngay các thuốc chống động kinh phối hợp vì liên quan đến tính an toàn (Xem Cảnh báo và Thận trọng - Ngưng thuốc TOPAMAX).

Khi ngừng dùng các thuốc gây cảm ứng men, nồng độ của topiramat sẽ tăng.

Có thể cần phải giảm liều TOPAMAX nếu có chỉ định lâm sàng.

+ Người lớn

Sự chỉnh liều nên khởi đầu ở liều 25mg dùng mỗi buổi tối trong một tuần. Sau đó, cách mỗi 1 tuần hoặc mỗi hai tuần, nên tăng liều thêm 25 hoặc 50mg/ngày và chia làm 2 lần uống một ngày. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp với chế độ chỉnh liều như vậy, thì nên tăng liều ít hơn hoặc kéo dài khoảng thời gian giữa các lần tăng liều. Liều và tốc độ chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng.

Liều khởi đầu khuyến cáo khi đơn trị liệu bằng topiramat ở người lớn trong khoảng 100 đến 200mg/ngày chia làm 2 lần và liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo là 500mg/ngày chia làm 2 lần. Một số bệnh nhân động kinh thể kháng trị dung nạp với topiramat ở liều 1000mg/ngày trong đơn trị liệu. Các liều khuyến cáo này áp dụng cho tất cả người lớn, kể cả người cao tuổi không có bệnh về thận.

+ Trẻ em từ 6 tuổi trở lên

Trẻ em từ 6 tuổi trở lên nên bắt đầu với liều từ 0,5mg đến 1mg/kg vào buổi tối, trong tuần đầu. Sau đó cách mỗi 1 hoặc 2 tuần, tăng liều khoảng 0,5 đến 1mg/kg/ngày, chia làm hai lần uống. Nếu trẻ không thể dung nạp với chế độ chỉnh liều trên, thì nên tăng liều ít hơn hoặc kéo dài thời gian giữa các lần tăng liều. Liều và tốc độ chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng.

Liều khởi đầu khuyến cáo khi đơn trị liệu bằng topiramat ở trẻ em từ 6 tuổi trở lên là từ 100 đến 400mg/ngày. Trẻ em mới được chẩn đoán cơn động kinh khởi phát cục bộ đã dùng liều lên đến 500mg/ngày.

- Đau nửa đầu:

Người lớn

Tổng liều khuyên dùng mỗi ngày của topiramat trong điều trị dự phòng đau nửa đầu là 100mg/ngày, chia làm 2 lần. Sự chỉnh liều nên khởi đầu bằng liều 25mg dùng mỗi tối trong một tuần. Sau đó mỗi tuần nên tăng thêm 25mg/ngày. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp với chế độ chỉnh liều như vậy thì nên kéo dài hơn khoảng thời gian giữa các lần điều chỉnh liều. Ở một số bệnh nhân đã có hiệu quả với tổng liều hằng ngày 50mg/ngày. Một số bệnh nhân đã sử dụng tổng liều hằng ngày lên đến 200mg/ngày. Liều và tốc độ chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng. (Xem Đặc tính dược lực học - Các thử nghiệm lâm sàng đau nửa đầu).

- Bệnh nhân đặc biệt

+ Suy thận

Ở những bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin < 70 ml/phút), nên thận trọng khi uống topiramat bởi độ thanh thải của topiramat ở thận và huyết tương giảm. Bệnh nhân suy thận cần thời gian dài hơn để đạt tới trạng thái hằng định tại mỗi mức liều. Khuyến cáo giảm một nửa liều khởi đầu và liều duy trì (Xem Đặc tính dược động học), ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, vì TOPAMAX bị loại khỏi hụyết tương khi chạy thận nhân tạo, nên bổ sung thêm nửa liều TOPAMAX thường dùng hằng ngày trong những ngày chạy thận. Liều TOPAMAX bổ sung khi chạy thận nên được chia ra dùng vào lúc bắt đầu và khi kết thúc quy trình chạy thận nhân tạo. Liều bổ sung có thể khác nhau dựa trên đặc tính thiết bị thẩm tách máu sử dụng (xem Đặc tính dược động học).

+ Suy gan

Topiramat nên được dùng thận trọng ở bệnh nhân suy gan (Xem Đặc tính dược động học - Dân số đặc biệt, Suy gan).

Cách dùng

TOPAMAX ở dạng viên nén dùng đường uống. Khuyến cáo khi dùng không được bẻ viên TOPAMAX.

Có thể uống TOPAMAX mà không cần quan tâm đến bữa ăn.

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Dự phòng đau nửa đầu cho phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không sử dụng các biện pháp tránh thai phù hợp.

Thận trọng khi sử dụng

Ngừng thuốc Topamax: Trên những bệnh nhân có hay không có tiền sử có cơn co giật, hay động kinh, phải ngừng từ từ Topamax. Trong những trường hợp mà vì lý do y khoa nên buộc phải ngừng Topamax nhanh chóng, khuyến cáo phải theo dõi một cách thích hợp.

Bệnh nhân suy thận: Những bệnh nhân bị suy thận ở mức độ trung bình hoặc nặng có thể cần 10 đến 15 ngày để nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định. Lưu ý người bệnh đã biết có suy thận có thể cần một thời gian dài hơn để nồng độ thuốc đạt được trạng thái hằng định tại mỗi liều.

Sự bù nước: Giảm tiết mồ hôi và không tiết mồ hôi đã được báo cáo là có liên quan đến việc sử dụng topiramat. Dùng nước có thể làm giảm nguy cơ bị sỏi thận, có thể làm giảm nguy cơ bị các tác dụng ngoại ý liên quan tới nhiệt.

Rối loạn khí sắc trầm cảm: Có sự gia tăng rối loạn khí sắc và trầm cảm được ghi nhận trong thời gian điều trị với Topamax.

Tự tử hoặc có ý định tự tử: Bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu của ý định và hành vi tự tử và nên cân nhắc điều trị một cách thích hợp. Nên khuyên bệnh nhân (và người nhà bệnh nhân khi cần thiết) cần có tư vấn y khoa ngay lập tức khi có các dấu hiệu của ý định và hành vi tự tử.

Sỏi thận: Một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có khả năng bị sỏi thận, có thể tăng nguy cơ hình thành sỏi thận và bị các triệu chứng, dấu hiệu liên quan trong khi điều trị topiramat.

Suy gan: Người suy gan, topiramat nên được dùng thận trọng, vì độ thanh thải của topiramat có thể bị giảm.

Cận thị cấp và Glocom góc đóng thứ phát: Glôcôm góc đóng thứ phát liên quan tới topiramat gặp ở bệnh nhân nhi cũng như ở người lớn. Điều trị bao gồm ngừng Topamax càng nhanh càng tốt theo quyết định của bác sĩ điều trị và hạ nhãn áp bằng các biện pháp thích hợp.

Các khiếm khuyết thị giác: Trong các thử nghiệm lâm sàng, hầu hết các biến cố khiếm khuyết thị giác đã có thể hồi phục sau khi ngừng dùng topiramat. Nếu vấn đề về thị giác xảy ra bất cứ thời điểm nào trong suốt quá trình điều trị bằng topiramat, nên xem xét để ngừng dùng thuốc.

Toan chuyển hóa: Phụ thuộc vào từng hoàn cảnh mà các đánh giá thích hợp bao gồm cả đánh giá mức độ bicarbonat huyết thanh được khuyến cáo khi điều trị với topiramate. Nếu toan chuyển hóa xuất hiện và kéo dài, cân nhắc giảm liều hoặc có thể ngưng sử dụng topiramat (ngừng liều giảm dần).

Bổ sung chất dinh dưỡng: Có thể xem xét việc cung cấp thực phẩm bổ sung hoặc tăng chế độ ăn, nếu bệnh nhân giảm cân trong khi dùng thuốc này.

Suy giảm nhận thức: Đã có những báo cáo trong y văn về suy giảm chức năng nhận thức ở người lớn khi điều trị với topiramat mà đã phải yêu cầu giảm liều hoặc ngừng điều trị.

Tăng amoniac huyết và bệnh não: Tăng amoniac huyết có hay không có liên quan đến bệnh não được báo cáo khi điều trị với topiramat, đặc biệt khi dùng đồng thời topiramat với acid valproic. Trong đa số các trường hợp, bệnh não do tăng amoniac huyết giảm khi ngừng điều trị.

Bất dung nạp lactose: Viên nén Topamax chứa lactose. Không nên dùng thuốc này trên các bệnh nhân không có khả năng dung nạp lactose trong các bệnh về di truyền hiếm gặp, thiếu hụt Lapp lactose hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Topamax gây ảnh hưởng nhẹ hoặc trung bình lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Topamax tác động trên hệ thần kinh trung ương, các rối loạn thị giác có thể gây nguy hiểm cho người bệnh khi lái xe hay vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng trẻ sơ sinh khi đã phơi nhiễm với topiramat đơn trị liệu trong 3 tháng đầu thai kỳ có thể bị tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và có sự tăng nguy cơ quái thai liên quan đến việc sử dụng thuốc chống động kinh trong nhóm điều trị kết hợp so với nhóm đơn trị liệu. Khuyến cáo phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai phù hợp và lựa chọn các liệu pháp thay thế.

Thời kỳ cho con bú

Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng topiramat được bài tiết trong sữa. Vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, nên cần quyết định là ngừng/ tránh dùng topiramat hay ngừng cho con bú, tuỳ theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác thuốc

Thuốc chống động kinh khác: Ở vài bệnh nhân, việc phối hợp thêm Topamax khi đang điều trị với phenytoin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương. Phenytoin và carbamazepin làm giảm nồng độ huyết tương của Topamax.

Digoxin: Trong nghiên cứu đơn liều, diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ digoxin trong huyết thanh giảm 12% khi dùng đồng thời với topamax.

Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương: Khuyến cáo topamax không dùng chung với rượu hoặc các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác.

Các thuốc tránh thai đường uống: Khả năng làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống và tăng nguy cơ xuất huyết đột xuất nên được chú ý ở bệnh nhân đang dùng thuốc tránh thai đường uống đồng thời với topamax.

Lithium: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, quan sát thấy có sự giảm phơi nhiễm hệ thống với lithium khi dùng cùng topiramat 200 mg/ngày.

Rispendon: Có thay đổi rất ít về dược động học của toàn bộ phần bán hoạt tính (risperidon và 9-hydroxyrisperidon), và không thấy có thay đổi về dược động học của 9-hydroxyrisperidon.

Hydroclorothiazid (HCTZ): Kết quả xét nghiệm lâm sàng cho thấy có giảm kali huyết thanh sau khi dùng topiramat hay HCTZ, mức giảm nhiều hơn khi hai thuốc này dùng cùng lúc với nhau.

Metformin: Sự thanh thải qua huyết tương khi uống topiramat giảm khi dùng kèm với metformin.

Pioglitazon/ Glyburid: Khi đang điều trị pioglitazon/ glyburid mà thêm Topamax hoặc ngược lại thì phải chú ý theo dõi bệnh nhân thường xuyên để kiểm soát tình trạng bệnh tiểu đường.

Các thuốc có khả năng gây sỏi thận: Topamax khi dùng đồng thời với các thuốc có khả năng gây sỏi thận thì có thể làm tăng nguy cơ bị sỏi thận.

Acid Valproic: Khi dùng chung topiramat với acid valproic trên bệnh nhân vốn dung nạp với từng thuốc nêu dùng đơn độc, người ta thấy có hiện tượng tăng amoniac máu có thể có hoặc không kèm theo bệnh não hoặc/và giảm thân nhiệt.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Giữa viên nén và viên nang hạt nhỏ (sprinkle) có sự tương đương về tác dụng sinh học. Đặc tính dược động học của topiramat khi so sánh với các thuốc chống động kinh khác cho thấy topiramat có thời gian bán hủy trong huyết tương dài, dược động học tuyến tính, phần lớn là thanh thải ở thận, không có gắn kết đáng kể với protein và không có các chất chuyển hóa có hoạt tính liên quan về lâm sàng.

Topiramat không phải là một chất cảm ứng mạnh với các enzym chuyển hóa thuốc, không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn, và không cần phải kiểm tra định kì nồng độ của topiramat trong huyết tương. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có mối quan hệ nhất quán nào giữa nồng độ của thuốc trong huyết tương với hiệu quả của thuốc hoặc biến cố bất lợi.

- Hấp thu

Topiramat hấp thu tốt và nhanh. Sau khi uống 100mg topiramat, người khỏe mạnh có nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (C_max) là 1,5mg/ml đạt được trong vòng 2 đến 3 giờ.

Dựa trên sự thu hồi lại hoạt tính phóng xạ từ nước tiểu, thấy phạm vi hấp thu trung bình của 100mg liều uống ¹⁴C-topiramat ít nhất là 81%. Thức ăn không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng trên sinh khả dụng của topiramat.

- Phân bố

Nói chung, có khoảng 13 - 17% topiramat gắn kết với protein huyết tương. Một vị trí có khả năng gắn kết thấp cho topiramat trong/trên hồng cầu và có thể bão hoà với nồng độ trong huyết tương 4mg/ml đã được biết. Thể tích phân bố biến đổi tỉ lệ nghịch với liều dùng. Thể tích biểu kiến trung bình của sự phân bố thuốc là 0,08 - 0,55 L/kg khi dùng liều duy nhất từ 100 - 1200mg. Giới tính được phát hiện có tác động đến thể tích phân bố của thuốc, giá trị với nữ giới khoảng 50% so với của nam giới. Điều này được cho là do phần trăm chất béo trong cơ thể của bệnh nhân nữ cao hơn và điều này không có ý nghĩa lâm sàng.

- Chuyển hóa

Topiramat không được chuyển hóa nhiều (≈ 20%) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Topiramat được chuyển hỏa đến 50% ở những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc chống động kinh là những chất gây cảm ứng các enzym chuyển hóa thuốc. Sáu chất chuyển hóa, hình thành qua sự hydroxyl hóa, thủy phân và glucuro - liên hợp đã được cô lập, định tính từ huyết tương, nước tiểu và phân. Mỗi chất chuyển hoá có mặt dưới 3% của tổng số hoạt tính phóng xạ bài tiết sau khi dùng ¹⁴C-topiramat. Hai chất chuyển hoá gần như vẫn còn giữ cấu trúc của topiramat được thử nghiệm và nhận thấy còn một ít hay không có hoạt tính chống co giật.

- Thải trừ

Ở người, con đường thải trừ chính của topiramat dạng không đổi và các chất chuyển hoá của nó là qua thận (ít nhất là 81% của liều dùng). Khoảng 66% của liều dùng ¹⁴C-topiramat được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 4 ngày.

Sau khi dùng liều 50mg và 100mg topiramat hai lần/ngày, sự thanh thải ở thận trung bình tương ứng khoảng 18ml/phút và 17ml/phút. Có bằng chứng về sự tái hấp thu qua ống thận của topiramat. Bằng chứng này được hỗ trợ bởi nghiên cứu ở chuột cống dùng đồng thời topiramat và probenecid, và có sự tăng đáng kể sự thanh thải thận của topiramat. Nói chung, sự thanh thải huyết tương khoảng 20 - 30ml/phút ở người sau khi uống topiramat.

Topiramat có sự thay đổi nồng độ trong huyết tương giữa những cá thể khác nhau thấp và vì vậy có thể đoán trước được dược động học. Dược động học của topiramat tuyến tính với sự thanh thải còn ổn định của huyết tương và diện tích dưới đường cong của nồng độ trong huyết tương tăng tỉ lệ với liều duy nhất 100 đến 400mg ở người khỏe mạnh. Người bệnh có chức năng thận bình thường có thể mất 4 đến 8 ngày để đạt được nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định. C_max trung bình là 6,76mg/ml sau khi dùng đa liều 100mg/hai lần/ngày ở người khỏe mạnh. Sau khi dùng đa liều 50mg và 100mg/hai lần/ngày, thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là khoảng 21 giờ.

- Sử dụng cùng với thuốc chống động kinh khác

Dùng nhiều liều topiramat từ 100 đến 400mg/hai lần/ngày đồng thời với phenytoin hoặc carbamazepin cho thấy nồng độ trong huyết tương của topiramat tăng tỉ lệ với liều.

- Dân số đặc biệt

+ Suy thận

Sự thanh thải ở thận và huyết tương của topiramat giảm ở những bệnh nhân suy thận (CLcr < 70 ml/phút). Vì vậy, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định của topiramat khi dùng liều xác định ở những bệnh nhân suy thận sẽ cao hơn ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Hơn nữa, những bệnh nhân suy thận sẽ cần thời gian lâu hơn để đạt đến trạng thái hằng định ở mọi liều, ở những bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, khuyến cáo nên dùng nửa liều so với liều thông thường khi bắt đầu và duy trì điều trị (xem Liều dùng và cách dùng - Bệnh nhân đặc biệt, Suy thận). Topiramat được bài xuất một cách có hiệu quả khỏi huyết tương bởi thẩm tách máu. Chạy thận kéo dài có thể làm giảm nồng độ của topiramat dưới mức cần thiết để duy trì hiệu quả chống co giật. Có thể cần bổ sung thêm liều của topiramat trong lúc chạy thận để tránh việc giảm quá nhanh nồng độ topiramat trong huyết tương. Việc chỉnh liều nên dựa trên: 1) thời gian chạy thận, 2) tỉ lệ thanh thải của hệ thống thẩm phân được sử dụng, và 3) mức thanh thải qua thận có hiệu quả của topiramat trên bệnh nhân đang được chạy thận.

+ Suy gan

Sự thanh thải trong huyết tương của topiramat giảm trung bình khoảng 26% ở những bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng. Vì vậy, phải cẩn thận khi dùng topiramat trên các bệnh nhân suy gan.

+ Người cao tuổi

Sự thanh thải trong huyết tương của topiramat không thay đổi ở những người cao tuổi hiện tại không có bệnh thận.

+ Dược động học ở trẻ em đến 12 tuổi

Dược động học của topiramat ở trẻ em là tuyến tính giống như ở người lớn khi điều trị phối hợp, với sự thanh thải không phụ thuộc liều và các nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định tăng tỉ lệ với liều. Tuy nhiên, ở trẻ em có sự thanh thải cao hơn và thời gian bán hủy ngắn hơn. Vì vậy, nồng độ của topiramat trong huyết tương khi dùng cùng một liều mg/kg có thể thấp hơn ở trẻ so với ở người lớn. Giống như ở người lớn, những thuốc chống động kinh cảm ứng men gan làm giảm nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định.

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị dược lý: Thuốc chống động kinh khác. Mã ATC: N03AX11.

Topiramat được xếp loại là một monosaccharid được thay thế gốc sulfamat. Cơ chế chính xác giúp topiramat có hiệu quả trong chống co giật và dự phòng đau nửa đầu chưa được biết rõ. Các nghiên cứu sinh hoá và điện sinh lý trên các nơron được nuôi cấy đã xác định ba đặc tính có thể góp phần vào hiệu quả chống động kinh của topiramat. Các điện thế hoạt động được lặp đi lặp lại bởi sự khử cực kéo dài của nơron bị ức chế bởi topiramat theo kiểu lệ thuộc thời gian, dẫn đến tác động chẹn kênh natri tùy thuộc trạng thái. Topiramat làm tăng tần suất mà tại đó các thụ thể GABAA được hoạt hoá bởi γ- aminobutyrat (GABA), và làm tăng khả năng của GABA để tạo ra luồng ion clorid đi vào trong các nơron, cho thấy rằng topiramat làm tăng hoạt tính của các chất dẫn truyền thần kinh ức chế.

Tác động này không bị ức chế bởi flumazenil, một chất đối kháng với benzodiazepin, và topiramat cũng không làm tăng thời gian mở kênh, khác biệt giữa topiramat và các barbiturat là điều chỉnh thụ thể GABAA.

Vì đặc tính chống động kinh của topiramat khác biệt hoàn toàn với tính chất của các benzodiazepin, nên topiramat có thể điều chỉnh một dưới nhóm (subtype) của thụ thể GABAA kém nhạy cảm với benzodiazepin. Topiramat làm mất khả năng của kainat gây hoạt hóa kainat/AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5 methyl-isoxazole-4-propionic acid), là một dưới nhóm (subtype) của thụ thể amino acid (glutamat) kích thích, nhưng lại không có tác dụng rõ ràng trên hoạt tính của N-methyl-D-aspartat (NMDA) tại dưới nhóm (subtype) của thụ thể NMDA. Những tác dụng này của topiramat phụ thuộc nồng độ, trong khoảng nồng độ từ 1mcM tới 200mcM, với hoạt tính ít nhất quan sát được là ở nồng độ 1mcM tới 10mcM.

Ngoài ra, topiramat ức chế một vài isoenzym của anhydrase carbonic. Tác dụng dược lý này của topiramat yếu hơn nhiều so với tác dụng của acetazolamid, là chất ức chế anhydrase carbonic đã được biết, và không được cho là một cơ chế chính của hoạt tính chống động kinh của topiramat.

Nghiên cứu trên động vật, topiramat có hoạt tính chống co giật ở chuột cống và chuột nhắt trong các thử nghiệm lên cơn co giật bằng sốc điện tối đa (MES) và có hiệu quả trong các loài gặm nhấm bị chứng động kinh, bao gồm động kinh co cứng và động kinh giống cơn vắng trong chuột cống bị động kinh tự phát (SER) và các cơn động kinh co cứng co giật ở chuột cống bởi sự kích thích vùng hạnh nhân hoặc bởi sự thiếu máu toàn thể. Topiramat chỉ có tác dụng yếu trong ức chế cơn động kinh co giật do tác động của chất đối kháng của thụ thể GABAA là pentylenetetrazol.

Nghiên cứu trên chuột nhắt dùng đồng thời topiramat và carbamazepin hoặc phenobarbital cho thấy tác dụng chống co giật là hiệp đồng, trong khi kết hợp với phenytoin chỉ cho thấy có hoạt tính chống co giật có tác dụng cộng. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, dùng topiramat như thuốc phối hợp, không có mối tương quan nào giữa nồng độ đáy của topiramat trong huyết tương với hiệu quả lâm sàng của thuốc này. Không có bằng chứng về sự dung nạp ở người.

Các thử nghiệm lâm sàng động kinh

Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã xác định được hiệu quả của viên nén TOPAMAX và viên nang chứa hạt nhỏ TOPAMAX trong đơn trị liệu cho người lớn và trẻ em (từ 6 tuổi trở lên) bị động kinh, trị liệu phối hợp ở người lớn và bệnh nhân nhi từ 2 đến 16 tuổi bị các cơn khởi phát cục bộ hoặc các cơn co cứng - co giật toàn thể nguyên phát, và ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên bị các cơn co giật liên quan với hội chứng Lennox-Gastaut.

- Đơn trị liệu

Hiệu quả của topiramat trong đơn trị liệu ở người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên, mới được chẩn đoán động kinh, đã được xác định bởi bốn nghiên cứu kiểu nhóm song song, mù đôi, ngẫu nhiên. Nghiên cứu EPMN-106 thực hiện trên 487 bệnh nhân (tuổi từ 6 tới 83) mới được chẩn đoán bị động kinh (khởi phát cục bộ, hoặc toàn thể) hoặc chẩn đoán là bị động kinh tái phát trong khi không dùng thuốc chống động kinh. Bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên dùng topiramat 50mg/ngày hoặc topiramat 400mg/ngày. Các bệnh nhân vẫn ở trong giai đoạn mù đôi, cho tới khi có cơn khởi phát cục bộ hay co cứng co giật toàn thể đầu tiên, cho tới tận lúc kết thúc giai đoạn mù đôi 6 tháng, sau khi phân chia ngẫu nhiên bệnh nhân cuối cùng, hoặc là cho tới khi rút khỏi nghiên cứu vì lý do đã được quy định bởi đề cương nghiên cứu. Đánh giá hiệu quả chủ yếu dựa trên so sánh giữa các nhóm liều của topiramat về thời gian cho tới lúc bị cơn khởi phát cục bộ hay co cứng co giật toàn thể đầu tiên trong khi đang còn trong giai đoạn mù đôi. Bằng cách so sánh đường cong sống còn Kaplan-Meier của thời gian trước khi có cơn đau tiên, người ta thấy topiramat liều 400mg/ngày có lợi hơn topiramat 50mg/ngày (p = 0,0002, log rank test). Sự tách biệt giữa các nhóm theo hướng thuận lợi cho nhóm dùng liều cao hơn đã có sớm, ngay trong thời kỳ đang chỉnh liều, và có ý nghĩa thống kê ngay trong 2 tuần sau phân nhóm ngẫu nhiên (p = 0,046), khi mà bằng cách tuân thủ theo lịch trình chỉnh liều theo từng tuần, thì bệnh nhân ở nhóm liều lớn hơn đạt được liều topiramat tối đa là 100mg/ngày. Khi xem xét đến tỷ lệ bệnh nhân hết cơn dựa trên ước lượng Kaplan-Meier cho thấy nhóm dùng liều cao hơn sẽ ưu thế hơn so với nhóm dùng liều thấp hơn, với liệu trình tối thiểu 6 tháng (82,9% so với 71,4%, P = 0,005), và với liệu trình tối thiểu 1 năm (75,7% so với 58,8%, P = 0,001). Tỷ số của tần số rủi ro với thời gian cho tới lúc có cơn đầu tiên là 0,516 (khoảng tin cậy 95%, 0,364 tới 0,733). Khi xem xét thời gian cho tới khi có cơn đầu tiên, hiệu quả điều trị là nhất quán, dù xét theo các kiểu phân nhóm theo tuổi, giới, vùng địa lý, cân nặng, kiểu cơn co giật cơ bản, thời gian kể từ khi có chẩn đoán, và việc dùng thuốc chống động kinh cơ bản.

Trong nghiên cứu YI, là một nghiên cứu đơn trung tâm, các bệnh nhân tuổi từ 15 đến 63 bị các cơn khởi phát cục bộ kháng trị (n = 48), được chuyển từ thuốc đang dùng sang đơn trị liệu bằng TOPAMAX liều 100mg/ngày hoặc 1000mg/ngày. Nhóm dùng liều cao có ưu thế hơn rõ rệt so với nhóm dùng liều thấp, khi xét theo các biến số hiệu quả. 54% bệnh nhân nhóm liều cao đạt được hiệu quả đơn trị liệu, khi so với 17% ở nhóm dùng liều thấp, với khác biệt giữa các liều là có ý nghĩa thống kê (p = 0,005). Thời gian thoát trung bình ở nhóm dùng liều cao lớn hơn rõ rệt (p=0,002). Đánh giá tổng thể về đáp ứng lâm sàng, của điều tra viên, và của bệnh nhân, đều cho thấy liều cao tốt hơn một cách có ý nghĩa thống kê (≤ 0,002).

Trong nghiên cứu EPMN-104, các bệnh nhân người lớn và trẻ em (tuổi 6 - 85) mới được chẩn đoán bị động kinh (n = 252), được xếp ngẫu nhiên vào nhóm dùng liều thấp (25 hoặc 50mg/ngày) hoặc nhóm dùng liều cao (200 hoặc 500mg/ngày), dựa trên trọng lượng cơ thể. Tổng kết lại, có 54% bệnh nhân dùng liều cao và 39% bệnh nhân dùng liều thấp được báo cáo là hết các cơn động kinh trong giai đoạn nghiên cứu mù đôi (p = 0,022). Nhóm dùng liều cao có ưu thế hơn so với nhóm dùng liều thấp, khi xét theo sự phân bố của tần số lên cơn động kinh (p = 0,008), và xét theo độ khác biệt thời gian tới khi có cơn đầu tiên, qua 3 mức nồng độ topiramat huyết tương (p = 0,015).

Trong nghiên cứu EPMN-105, các bệnh nhân tuổi từ 6 tới 84 mới được chẩn đoán bị động kinh (n = 613), được phân nhóm ngẫu nhiên dùng 100 hoặc 200mg/ngày TOPAMAX, hoặc trị liệu động kinh tiêu chuẩn (carbamazepin hay valproat). TOPAMAX tỏ ra có hiệu quả ít nhất là cũng bằng carbamazepin hay valproat trong việc làm giảm cơn ở những bệnh nhân này: khoảng tin cậy 95% cho khác biệt giữa 2 nhóm điều trị thì hẹp và bao gồm cả điểm zero, chứng tỏ không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm.

Hai nhóm điều trị cũng tương đương với nhau về mặt ích lợi lâm sàng và hiệu quả cuối cùng, bao gồm thời gian thoát, tỷ lệ bệnh nhân hết cơn, và thời gian tới cơn đầu tiên. Những bệnh nhân (n = 207; 32 người ≤ 16 tuổi) đã hoàn thành giai đoạn nghiên cứu mù đôi thuộc nghiên cứu YI và nghiên cứu EPMN-104, được đưa vào các nghiên cứu kéo dài thời gian hơn, trong đó đa số bệnh nhân dùng TOPAMAX từ 2 tới 5 năm. Trong những nghiên cứu này, việc dùng TOPAMAX đơn trị liệu kéo dài đã chứng tỏ là có hiệu quả bền vững. Không có những thay đổi đáng kể nào về liều dùng trong suốt thời kỳ dùng thêm dài ra đó, và cũng không có biểu hiện nào cho thấy hiệu quả của đơn trị liệu TOPAMAX sẽ suy giảm đi theo thời gian dùng thuốc.

- Trị liệu phối hợp

+ Những nghiên cứu có đối chứng trên bệnh nhân bị các cơn động kinh khởi phát cục bộ

++ Người lớn bị các cơn động kinh khởi phát cục bộ

Hiệu quả của topiramat khi dùng trị liệu phối hợp trên người lớn bị các cơn khởi phát cục bộ đã được xác định trong sáu nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng giả dược, trong đó có hai nghiên cứu so sánh các mức liều của topiramat với giả dược, và có bốn nghiên cứu so sánh đơn liều với giả dược, dùng trên những bệnh nhân có tiền sử bị các cơn khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm cơn toàn thể thứ phát.

Bệnh nhân trong các nghiên cứu này được phép dùng tối đa là hai loại thuốc chống động kinh, phối hợp thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Trong mỗi một nghiên cứu, trong giai đoạn ban đầu kéo dài 4 đến 12 tuần, bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của những thuốc chống động kinh phối hợp của họ. Những bệnh nhân trong thời kỳ ban đầu có số lượng cơn khởi phát cục bộ tối thiểu từ trước (12 cơn trong 12 tuần lúc ban đầu, 8 cơn trong 8 tuần lúc ban đầu, 3 cơn trong 4 tuần lúc ban đầu), có kèm hoặc không kèm theo cơn toàn thể thứ phát, sẽ được xếp một cách ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc dùng liều đã quy định trước của TOPAMAX phối hợp với các thuốc chống động kinh đang dùng sẵn.

Sau khi qua giai đoạn xếp ngẫu nhiên, bệnh nhân bắt đầu giai đoạn điều trị nghiên cứu mù đôi. Trong số 5 trên 6 nghiên cứu đó, các bệnh nhân được khởi đầu thuốc điều trị ở liều 100mg/ngày, sau đó liều tăng dần lên, cứ mỗi 1 tuần hoặc cứ mỗi 2 tuần lại tăng thêm 100 hoặc 200mg/ngày, cho tới khi đạt được liều đã định sẵn, trừ phi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều được nữa. Trong nghiên cứu thứ 6 (119), liều topiramat khởi đầu 25 hoặc 50mg/ngày, rồi tiếp theo từng tuần tăng thêm 25 hoặc 50mg/ngày cho tới khi đạt được liều đích là 200mg/ngày. Sau khi chỉnh liều, bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều là 4, 8 hoặc 12 tuần. Trong Bảng 1 và Bảng 2 có trình bày số lượng bệnh nhân được chia ngẫu nhiên cho mỗi liều thuốc, các liều trung vị (median) và trung bình (mean) thực thụ trong giai đoạn ổn định liều.

++ Bệnh nhân nhi tuổi 2 - 16 bị các cơn khởi phát cục bộ

Hiệu quả của topiramat trong điều trị phối hợp trên bệnh nhân nhi 2 - 16 tuổi bị các cơn khởi phát cục bộ đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng với giả dược, trong đó có so sánh topiramat và giả dược trên bệnh nhân có tiền sử bị các cơn khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm theo các cơn toàn thể thứ phát.

Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa hai thuốc chống động kinh, phối hợp thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 8 tuần của giai đoạn đầu. Những bệnh nhân nào mà trong giai đoạn đầu có ít nhất 6 cơn khởi phát cục bộ, có kèm theo hoặc không kèm theo cơn toàn thể thứ phát, thì được phối hợp thêm một cách ngẫu nhiên viên nén TOPAMAX hoặc giả dược cùng với các thuốc chống động kinh đang dùng.

Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, các bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Bệnh nhân uống khởi đầu 25 hoặc 50mg/ngày, rồi tăng dần liều lượng lên, cứ cách 2 tuần lại thêm từ 25 cho tới 150mg/ngày, cho tới khi đạt tới liều đích 125, 175, 225 hoặc 400mg/ngày, dựa trên cân nặng của bệnh nhân, sao cho đạt liều khoảng 6mg/kg/ngày, trừ phi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Sau khi đã chỉnh liều xong, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 8 tuần.

++ Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân bị các cơn co cứng - co giật toàn thể nguyên phát

Hiệu quả của topiramat trong trị liệu phối hợp cho các cơn co cứng - co giật toàn thể nguyên phát, trên bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, và có đối chứng giả dược, so sánh liều đơn độc của topiramat và giả dược.

Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa hai thuốc chống động kinh, phối hợp thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 8 tuần của giai đoạn đầu. Những bệnh nhân trong giai đoạn đầu có ít nhất 3 cơn co cứng - co giật toàn thể nguyên phát, thì được đưa vào một cách ngẫu nhiên cho dùng thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược.

Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, các bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Bệnh nhân uống khởi đầu 50mg/ngày trong 4 tuần. Sau đó tăng dần liều lượng lên, cứ cách 2 tuần lại thêm từ 50 cho tới 150mg/ngày, cho tới khi đạt tới liều đích 175, 225 hoặc 400mg/ngày, dựa trên cân nặng của bệnh nhân, sao cho đạt liều khoảng 6mg/kg /ngày, trừ khi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Sau khi chỉnh liều, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 12 tuần.

++ Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân bị hội chứng Lennox-Gastaut:

Hiệu quả của topiramat trong trị liệu phối hợp cho các cơn liên quan với hội chứng Lennox - Gastaut, trên bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, và đối chứng với giả dược, có so sánh liều đơn độc của topiramat với giả dược.

Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa 2 thuốc chống động kinh, phối hợp thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Những bệnh nhân có ít nhất 60 cơn trong 1 tháng trước khi được nghiên cứu, thì được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 4 tuần lễ của giai đoạn đầu. Tiếp sau giai đoạn đầu, bệnh nhân được đưa vào một cách ngẫu nhiên cho dùng thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Thuốc được chỉnh liều khởi đầu 1mg/kg/ngày trong 1 tuần. Sau đó tăng liều lượng lên 3mg/kg/ngày trong 1 tuần sau đó là 6mg/kg/ngày. Sau khi chỉnh liều, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 8 tuần. Chỉ số cơ bản đo lường cho tính hiệu quả của thuốc là tỉ lệ phần trăm giảm các cơn đột quỵ (drop attack) và thang điểm đánh giá tổng thể ban đầu về mức độ nặng của các cơn.

Trong tất cả những nghiên cứu về điều trị phối hợp, người ta đo lường mức độ giảm tần số các cơn so với giai đoạn đầu trong suốt thời kỳ mù đôi. Sự suy giảm phần trăm trung vị trong tỷ lệ các cơn và tỷ lệ đáp ứng (số các bệnh nhân có giảm tần số cơn ít nhất là 50%) ở mỗi một nhóm điều trị trong moi nghiên cứu được trình bày trong bảng 10. Như đã mô tả ở trên, mức cải thiện tổng thể về độ nặng của cơn co giật cũng được đánh giá trong thử nghiệm Lennox-Gastaut.

Bảng 10. Hiệu quả điều trị động kinh phối hợp trong các thử nghiệm mù đôi có đối chứng giả dược

So sánh với giả dược: ap = 0,080; bp ≤ 0,010; cp ≤ 0,001; dp ≤ 0,050; ep = 0,065; fp ≤ 0,005; gp = 0,071;

h trung vị % giảm và đáp ứng được báo cáo ở cơn toàn thể co cứng - co giật

i trung vị % giảm và đáp ứng đối với cơn đột quỵ (drop attack), ví dụ cơn co cứng hoặc cơn mất trương lực;

j tỷ lệ bệnh nhân có sự cải thiện tối thiểu, cải thiện nhiều hoặc rất nhiều so với ban đầu

* Đối với YP và YTC, liều dùng trên lí thuyết (< 9,3mg/kg/ngày) là liều được chỉ định dựa theo cân nặng của người bệnh để đạt tương đương liều 6mg/kg/ngày. Các liều này tương ứng với các liều 125, 175, 225, và 400mg/ngày.

Các phân tích các dưới nhóm về hiệu quả chống động kinh của viên nén TOPAMAX ở các nghiên cứu này, cho thấy không có khác biệt khi tính theo giới, chủng tộc, tuổi, tỷ lệ các cơn lúc đầu, hoặc các thuốc chống động kinh dùng đồng thời.

++ Các thử nghiệm lâm sàng đau nửa đầu

Chương trình lâm sàng nhằm đánh giá hiệu quả của TOPAMAX trong dự phòng đau nửa đầu bao gồm hai nghiên cứu then chốt đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược, nhóm song song thực hiện tại Bắc Mỹ (MIGR-001 và MIGR-002). Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả là sự giảm mức độ đau nửa đầu, bằng cách tính thay đổi tần số đau nửa đầu trong 4 tuần, từ giai đoạn đầu, sang tới giai đoạn mù đôi, trong từng nhóm dùng TOPAMAX, so sánh với giả dược trong số bệnh nhân dự định điều trị.

Những kết quả gộp từ 2 nghiên cứu then chốt khi đánh giá TOPAMAX ở các liều 50 (N=233), 100 (N=244), và 200mg/ngày (N=228), đã cho thấy trung vị (median) phần trăm giảm về mức độ các đợt đau nửa đầu trung bình hằng tháng lần lượt là 35%, 51% và 49% so với 21% của nhóm giả dược (N=229). TOPAMAX liều 100 và 200mg/ngày thì tốt hơn một cách có ý nghĩa so với giả dược. Đáng kể là có 27% bệnh nhân uống TOPAMAX 100mg/ngày đã đạt được ít nhất giảm 75% tần suất đau nửa đầu, trong khi 52% bệnh nhân đạt ít nhất là giảm 50%.

Một nghiên cứu hỗ trợ thêm MIGR-003, đã chứng minh TOPAMAX 100mg/ngày có thể so sánh được về mặt hiệu quả với propranolol 160mg/ngày. Không thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm về tiêu chí đánh giá hiệu quả.