Thuốc Trajenta 5mg điều trị đái tháo đường tuýp 2 (Hộp 3 vỉ x 10 viên)

Thành phần hoạt chất:

1 viên nén bao phim chứa 5 mg linagliptin

Thành phần tá dược:

Mannitol, starch pregelatinised, maize starch, copovidone, magnesium stearate, Opadry Pink (02F34337).

TRAJENTA được chỉ định điều trị đái tháo đường typ 2 (T2DM) ở bệnh nhân trưởng thành nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết:

Đơn trị liệu: bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt bằng chế độ ăn và vận động và bệnh nhân không phù hợp điều trị với metformin do không dung nạp hoặc có chống chỉ định do suy thận.

Trị liệu phối hợp:

- phối hợp với metformin khi chế độ ăn và vận động cùng với metformin đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết;

- phối hợp với pioglitazone hoặc sulfonylurea khi phác đồ đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết;

- phối hợp với metformin + sulfonylurea (phác đồ điều trị ba thuốc) khi phác đồ hai thuốc không kiểm soát tốt đường huyết.

- phối hợp với insulin dùng cùng hoặc không cùng với metformin, khi phác đồ có insulin này kết hợp với chế độ ăn và vận động không kiểm soát tốt đường huyết.

TRAJENTA không được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hay bệnh nhân đái tháo đường có nhiễm toan xê tôn.

Người trưởng thành

Liều dùng được khuyến cáo là 5 mg một lần hàng ngày. TRAJENTA có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn ở bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Khi phối hợp linagliptin với một sulphonylurea, có thể cân nhắc dùng liều sulphonylurea thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Suy thận

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi

Không cần thiết phải chỉnh liều.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Không khuyến cáo sử dụng TRAJENTA cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Quên liều

Nếu một liều thuốc bị quên, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

Tính an toàn của TRAJENTA đã được đánh giá trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mà phần lớn bệnh nhân sử dụng liều đích 5 mg.

Trong phân tích tổng hợp của các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược, nhìn chung tỷ lệ bị tác dụng ngoại ý ở những bệnh nhân được điều trị với giả dược là tương tự khi dùng linagliptin 5 mg (63,4% so với 59,1%).

Ngừng điều trị do tác dụng ngoại ý được quan sát cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược so với nhóm dùng linagliptin 5 mg (4,3% so với 3,4 %).

Do ảnh hưởng của điều trị có sẵn ban đầu trên các tác dụng ngoại ý (ví dụ hạ đường huyết), các tác dụng ngoại ý được phân tích và trình bày dựa vào từng chế độ điều trị tương ứng (đơn trị liệu, bổ sung vào điều trị với metformin, bổ sung vào điều trị với thiazolidinedione (thuốc PPARy)), bổ sung vào điều trị với sulphonylurea, và bổ sung vào điều trị với metformin và sulphonylurea, bổ sung vào điều trị với insulin, và bổ sung vào điều trị với metformin và thuốc ức chế SGLT2.

Các nghiên cứu có đối chứng giả dược bao gồm 28 nghiên cứu trong đó linagliptin được sử dụng như:

- đơn trị liệu ngắn hạn cho tới 4 tuần

- đơn trị liệu > 12 tuần

- bổ sung vào metformin

- điều trị kết hợp ngay từ đầu với pioglitazone

- bổ sung vào sulphonylurea

- bổ sung vào metformin + sulphonylurea

- bổ sung vào insulin (cùng hoặc không cùng với metformin và/hoặc pioglitazone và/hoặc sulphonylurea)

- bổ sung vào điều trị với metformin và empagliflozin

Các phản ứng ngoại ý được phân loại bởi các thuật ngữ SOC và MedDRA được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng 5 mg TRAJENTA trong 18 nghiên cứu mù đôi dưới hình thức đơn trị liệu, kết hợp điều trị ngay từ đầu, hoặc điều trị bổ sung, được trình bày theo từng chế độ điều trị trong bảng dưới đây (xem bảng 1).

Các tác dụng ngoại ý được liệt kê theo tần suất tuyệt đối. Các tần suất được xác định rất phổ biến (> 1/10), phổ biến (>1/100 đến <1/10), không phổ biến (>1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (>1/10000 đến <1/1000), hoặc rất hiếm gặp (< 1/10000) và không biết (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có)

[1]

Bảng 1 Các phản ứng ngoại ý được báo cáo ở những bệnh nhân dùng TRAJENTA 5 mg mỗi ngày dưới dạng đơn trị liệu hoặc điều trị bổ sung (phân tích tổng hợp của các nghiên cứu có đối chứng với giả dược)

¹dựa vào mức tăng men lipase quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng > 3 lần mức giới hạn trên bình thường.

Tính an toàn của kết hợp linagliptin+metformin+pioglitazone được đánh giá trên 183 bệnh nhân. Hồ sơ an toàn là tương tự với tính an toàn đã được xác định của linagliptin, linagliptin+metformin và linagliptin+pioglitazone như đã trình bày trong bảng 1.

Các biến cố ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất là hạ đường huyết được quan sát sau khi điều trị kết hợp 3 thuốc linagliptin, metformin và sulphonylurea là 22,9% so với 14,8% ở nhóm dùng giả dược.

Hạ đường huyết trong các nghiên cứu đối chứng giả dược (10,9%; N=471) là nhẹ (80%; N=384) hoặc trung bình (16,6%; N=78) hoặc nặng (1,9%; N=9).

Những tác dụng phụ được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi

Từ kinh nghiệm hậu mãi các tác dụng không mong muốn dưới đây đã được báo cáo:

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Tổng quát

Không nên sử dụng TRAJENTA ở những bệnh nhân đái tháo đường týp1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường toan xê tôn (ketoacidosis).

Hạ đường huyết

Linagliptin đơn trị liệu cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược.

Trong các thử nghiệm lâm sàng dùng linagliptin như là một phần của điều trị kết hợp với các thuốc không gây hạ đường huyết (metformin), tỷ lệ hạ đường huyết được báo cáo với linagliptin là tương đương với giả dược.

Khi dùng linagliptin phối hợp với suphonylurea (trên nền điều trị metformin), tỷ lệ hạ đường huyết tăng lên so với giả dược (xin xem mục Tác dụng không mong muốn của thuốc). Các sulphonylurea và insulin được biết là nguyên nhân gây hạ đường huyết. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng linagliptin kết hợp với sulphonylurea và/hoặc insulin. Có thể cân nhắc giảm liều sulphonylurea hoặc insulin (xin xem mục Liều lượng và cách dùng).

Viêm tuỵ cấp

Sử dụng thuốc ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ tiến triển viêm tụy cấp. Đã có báo cáo tự phát về tác dụng phụ viêm tụy cấp từ kinh nghiệm sử dụng sau khi lưu hành của linagliptin. Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sử dụng TRAJENTA; nếu đã khẳng định viêm tụy cấp, không nên bắt đầu điều trị với TRAJENTA. Cần thận trọng với bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.

Bọng nước pemphigoid

Đã có báo cáo sau khi lưu hành về xuất hiện bọng nước pemphigoid ở bệnh nhân dùng linagliptin. Nếu nghi ngờ có bọng nước pemphigoid, cần dừng việc dùng thuốc Trajenta.

Thai kỳ và cho con bú

* Thai kỳ: Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng linagliptin trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng TRAJENTA trong thai kỳ.

* Cho con bú: Dữ liệu sẵn có về dược lực học/độc tính trên động vật cho thấy có sự bài tiết của linagliptin/chất chuyển hóa trong sữa động vật mẹ.

Chưa biết liệu thuốc có được bài tiết trong sữa mẹ không. Nên thận trọng khi sử dụng TRAJENTA ở phụ nữ đang cho con bú.

* Khả năng sinh sản: Không có các nghiên cứu trên khả năng sinh sản ở người được tiến hành với TRAJENTA. Không quan sát thấy các ảnh hưởng bất lợi trên khả năng sinh sản ở động vật khi dùng tới liều cao nhất 240mg/kg/ngày (xấp xỉ 943 lần liều ở người dựa trên so sánh giá trị AUC).

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có các nghiên cứu được tiến hành trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Tương tác thuốc

Tương tác dược động học

Đánh giá tương tác thuốc trên in vitro:

Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isozyme CYP3A4, nhưng không ức chế các CYP isozyme khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozyme. Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và những nghiên cứu tương tác thuốc trên in vivo, linagliptin được xem là ít có thể gây tương tác với các cơ chất P-gp khác.

Đánh giá tương tác thuốc trên in vivo:

Dữ liệu lâm sàng miêu tả dưới đây cho thấy nguy cơ có các tương tác ý nghĩa trên lâm sàng do việc sử dụng thuốc đồng thời là thấp. Chưa quan sát được các tương tác quan trọng về lâm sàng đòi hỏi phải điều chỉnh liều. Linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đến dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hoặc các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).

Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850 mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10 mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.

Sulphonylurea: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5 mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75 mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 5 mg đường uống. Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và C_max của glibenclamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.

Thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều 10 mg linagliptin mỗi ngày (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều 45 mg mỗi ngày của pioglitazone, một cơ chất CYP2C8 và CYP3A4, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể trên dược động học của cả linagliptin hoặc pioglitazone hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng tác động ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.

Ritonavir: Một nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất có khả năng ức chế P-glycoprotein và CYP3A4 đến dược động học của linagliptin. Dùng đồng thời một liều đơn đường uống 5 mg linagliptin và đa liều 200 mg đường uống ritonavir gây tăng AUC và C_max của linagliptin tương ứng lên 2 lần và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptìn trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có sử dụng ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi này trong dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Do vậy, những tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các chất ức chế P- glycoprotein/CYP3A4 khác và không cần thiết phải chỉnh liều.

Rifampicin: Một nghiên cứu được tiến hành đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P-glycoprotein và CYP3A4, trên dược động học của linagliptin khi dùng ở liều 5 mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin cùng với rifampicin, dẫn đến giảm 39,6% và 43,8% AUC và C_max ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Do đó, linagliptin khi kết hợp với một chất gây cảm ứng mạnh P-gp có thể hiệu quả về mặt lâm sàng, mặc dù có thể không đạt
được hiệu quả đầy đủ.

Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày linagliptin 5 mg với đa liều 0,25 mg digoxin không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế sự vận chuyển qua trung gian P- glycoprotein in vivo.

Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 5 mg không làm thay đổi dược động học của S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9.

Simvastatin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 10 mg (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng 10 mg linagliptin đồng thời với 40 mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34%, và C_max huyết tương tăng 10%. Do đó, linagliptin được xem như là một chất ức chế yếu chuyển hóa qua trung gian CYP3A4, và việc điều chỉnh liều lượng của các chất sử dụng đồng thời được chuyển hóa bởi CYP3A4 được xem như là không cần thiết.

Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5 mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin xấp xỉ 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Tương kỵ của thuốc

Không áp dụng.

Bảo quản không quá 30°C.